리툭시맵 내성의 오믹스 (CONFUCIUS)

일차성 막성 신증(MN)은 성인에서 신증후군(NS)의 주요 원인으로 남아 있습니다. MN은 자가항체(ab)가 족세포-사구체 기저막 경계면의 항원을 표적으로 하여 신장 여과 장벽을 변화시키는 자가면역 질환으로, 종종 완전한 신증후군(NS)과 만성 신부전으로 이어집니다. 대량의 단백뇨, 저알부민혈증 및 전신성 부종으로 특징지어지는 NS는 삶의 질을 심각하게 저하시키고 생명을 위협하는 합병증을 유발할 수 있습니다. 족세포 자가항원에 대한 병원성 항체(Abs)의 발견 - 일차성 MN의 70%에서 인지질분해효소 A2 수용체(PLA2R) 및 최근에는 트롬보스폰딘 타입-1 도메인 함유 7A(THSD7A) - 은 표적화된 항 B세포 요법의 사용을 뒷받침해 왔습니다. 항-CD20 단일클론 항체 리툭시맵(RTX)은 광범위한 면역억제를 유발하는 글루코코르티코이드, 알킬화제 또는 칼시뉴린 억제제에 비해 더 나은 안전성 프로파일 덕분에 MN4에 대한 일차 치료제로 점점 더 많이 사용되고 있습니다. RTX는 깊은 순환 B세포 감소를 유도하며, 이는 수개월 동안 지속되며 종종 항체 역가 감소와 NS 관해를 동반합니다. 그러나 RTX는 최대 40%의 사례에서 효과가 없으며, 초기 반응자의 약 3분의 1은 재발8하여 RTX 의존성 및 관련 합병증을 동반한 지속적인 신증후군 범위 단백뇨로 이어질 수 있습니다. RTX는 일반적으로 완전한 말초혈액 B세포 감소를 달성하지만, 환자 반응의 변동성에 대한 이유는 여전히 불분명합니다. 제안된 내성 기전에는 항-CD20 항체-항원 복합체 내재화, 항-RTX 항체 생성, 림프기관에서 자가반응성 B세포 클론의 불완전한 제거 및 CD20 음성 형질세포를 표적으로 하지 못함8이 포함됩니다. 이러한 기전 중 어느 것도 RTX-감수성과 RTX-내성 환자를 사전에 구별하기 위해 고려될 수 없습니다. 따라서 거의 절반의 MN 환자는 임상적 이득이 미미하거나 없고 말기 신장병(ESKD)으로 진행될 위험이 높은 잠재적 B세포 감소 관련 합병증에 노출됩니다. RTX-내성 환자는 RTX보다 더 길고 깊은 B세포 감소를 유도하며 림프 조직에서 B세포를 감소시키는 오비누투주맵과 같은 차세대 항-CD20 단일클론 항체로부터 이익을 얻을 수 있습니다. 예비 연구에서 이는 여러 RTX-내성 MN 환자9에서 효과적이었습니다. CONFUCIUS 프로젝트는 약물유전체학을 항-CD20 치료에 대한 반응을 예측할 수 있는 다른 -오믹스 마커와 통합하여, 현재의 시행착오 전략을 넘어 정밀의학 프레임워크로 나아가는 것을 목표로 하여, 적절한 치료가 적절한 환자에게 적절한 시기에 시행되도록 보장합니다. 결과적으로, RTX 또는 오비누투주맵은 적절한 반응 프로파일을 보이는 환자에게 안전하게 투여되며, 잠재적으로 항-CD20 항체 내성 환자에서 불필요한 치료를 피할 것입니다. 이 항-CD20 항체 내성 프로파일을 가진 대상자는 약물유전체 분석을 통해 식별될 수 있는 대체 전략으로부터 이익을 얻을 수 있습니다. 항-CD20 내성 환자를 위한 잠재적 전략에는 CD20 음성 B세포, 공동자극 경로 또는 보체 시스템 성분을 표적으로 하는 것이 포함될 수 있으며, CD20+ B세포 감소제에 반응하지 않는 환자들에게 새로운 길을 제공합니다. 이러한 특정 환자 하위 집단에 대한 유리한 비용효과성 프로파일은 이러한 대안의 추가 비용을 상쇄할 수 있습니다.

맞춤형 의학 차원 병태생리학 및 임상적 발현의 상당한 변동성으로 인해 MN의 치료는 여전히 도전적입니다. MN 환자는 일반적으로 3~6개월 동안 최적의 지원 치료를 받으며, 이 기간 동안 약 3분의 1이 자발적 관해를 경험합니다. 지속적인 단백뇨와 진행성 신장 손상 위험이 있는 환자에게는 RTX를 포함한 면역억제 치료가 권장됩니다. 그러나 최대 30-40%의 환자가 치료에 반응하지 않아 지속적 NS 및 말기 신장병(ESKD) 진행의 높은 위험에 처합니다. 이러한 환자들을 위해 대체 치료 전략은 종종 장기간의 비효과적 치료 및 치료 및 질병 관련 중대한, 비가역적 합병증 이후에 너무 늦게 도입됩니다. 잘 특성화된 MN 환자의 기존 바이오뱅크 생물학적 샘플에 대한 최첨단 방법론을 활용하여, 이 프로젝트는 RTX 내성과 관련된 유전자 변이, 단백체 및 대사체 바이오마커, 그리고 특정 B 또는 기타 면역 세포 시그니처를 식별하는 것을 목표로 합니다. RTX와 오비누투주맵 모두에 내성을 보이는 환자에 대해서는 항-CD20 내성의 마커를 식별하고 대체 치료 전략 개발을 안내할 잠재적 분자 표적을 발견하기 위한 포괄적 재분석이 수행될 것입니다. 이 접근법은 치료 결정을 위한 표준화되고 강력하며 특이적인 알고리즘 개발을 촉진할 것입니다. 이 프로젝트의 결과는 현재의 시행착오 전략을 넘어 정밀의학 프레임워크로 나아가, 적절한 치료가 적절한 환자에게 적절한 시기에 전달되도록 보장할 것입니다.

지식 격차 및 충족되지 않은 의학적 및 환자 요구 RTX는 항-PLA2R ab의 불충분하거나 일시적인 감소로 인해 상당 부분의 MN 환자에서 효과가 없습니다. RTX 치료가 최대 40%의 환자에서 실패함에 따라, 신장학자들은 환자를 B세포 감소의 잠재적 위험에 노출시키거나 ESKD로 진행될 위험이 높은 보수적 치료를 제공하는 딜레마에 직면합니다. 이 문제는 사소하지 않은데, NS는 잠재적으로 생명을 위협하는 합병증과 관련이 있으며 환자의 삶의 질을 현저히 저하시키기 때문입니다. RTX 또는 새로운 항-CD20 항체 오비누투주맵에 대한 반응을 예측하는 마커의 식별은 최상의 항-CD20 접근법 선택을 안내하고, CD20+ B세포 감소에 반응할 가능성이 없는 환자를 구별할 것입니다. 이는 B세포 관련 면역억제의 위험에 대한 불필요한 노출을 피하고, 가능하면 항-CD20 항체 내성 환자에게 질병 진행을 제한할 잠재력이 있는 대체 옵션을 제공할 것입니다.

이 프로젝트의 일반적 목적은 약물유전체학을 다른 -오믹스 기술과 통합하여 MN에서 RTX에 대한 반응/내성의 특정 약물유전체학/다중-오믹스 마커를 식별하고, 신흥 항-CD20 항체가 RTX 내성 시그니처를 가진 환자에게 가치 있는 옵션인지 평가하는 것입니다.

오비누투주맵에 내성을 보이는 환자에 대해, 이 연구는 항-CD20 항체 내성의 대체 기전을 조사하고 잠재적 치료 표적을 탐색할 것입니다. 결과는 비효과적 치료의 사용을 예방하고 의료 자원을 최적화함으로써 개별화된 항-B세포 또는 대체 치료 전략을 맞춤화하고, 맞춤형 의학을 발전시키며 약물 관련 부작용을 최소화하는 데 도움이 될 것입니다.