Omic oporności na Rituximab (CONFUCIUS)

Pierwotna nefropatia błoniasta (MN) pozostaje wiodącą przyczyną zespołu nerczycowego (NS) u dorosłych. MN jest zaburzeniem autoimmunologicznym, w którym autoprzeciwciała (abs) celują w antygeny na styku podocytów i błony podstawnej kłębuszków, zmieniając barierę filtracyjną nerek, co często prowadzi do pełnoobjawowego zespołu nerczycowego (NS) i przewlekłej niewydolności nerek. NS, charakteryzujący się masywnym białkomoczem, hipoalbuminemią i uogólnionym obrzękiem, poważnie wpływa na jakość życia i może powodować zagrażające życiu powikłania. Odkrycie patogennych przeciwciał (Abs) przeciwko autoantygenom podocytów – w tym receptora fosfolipazy A2 (PLA2R) w 70% przypadków pierwotnego MN, a ostatnio również trombospondyny typu 1 zawierającej domenę 7A (THSD7A) – wsparło stosowanie celowanych terapii przeciwko komórkom B. Przeciwciało monoklonalne anty-CD20 Rituksymab (RTX) jest coraz częściej stosowane jako terapia pierwszego rzutu w MN4, dzięki lepszemu profilowi bezpieczeństwa w porównaniu z glikokortykosteroidami, czynnikami alkilującymi lub inhibitorami kalcyneuryny, które powodują szeroką immunosupresję. RTX indukuje głęboką deplecję krążących komórek B, która utrzymuje się przez kilka miesięcy i często prowadzi do zmniejszenia miana przeciwciał oraz remisji NS. Jednak RTX jest nieskuteczny w nawet 40% przypadków, a około jedna trzecia pacjentów z początkową odpowiedzią doświadcza nawrotu8, co może prowadzić do zależności od RTX i przedłużonego białkomoczu w zakresie nerczycowym z towarzyszącymi powikłaniami. Chociaż RTX zazwyczaj powoduje całkowitą deplecję komórek B we krwi obwodowej, przyczyny zróżnicowanej odpowiedzi pacjentów pozostają niejasne. Proponowane mechanizmy oporności obejmują internalizację kompleksu przeciwciało anty-CD20-antygen, produkcję przeciwciał anty-RTX, niepełną eliminację autoreaktywnych klonów komórek B w narządach limfatycznych oraz brak działania na komórki plazmatyczne ujemne pod względem CD208. Żaden z tych mechanizmów nie może być przewidziany a priori w celu odróżnienia pacjentów wrażliwych na RTX od opornych. W rezultacie prawie połowa pacjentów z MN jest narażona na potencjalne powikłania związane z deplecją komórek B przy znikomej lub żadnej korzyści klinicznej oraz wysokim ryzyku progresji do schyłkowej niewydolności nerek (ESKD). Pacjenci oporni na RTX mogą skorzystać z nowej generacji przeciwciał monoklonalnych anty-CD20, takich jak obinutuzumab, który indukuje dłuższą i głębszą deplecję komórek B niż RTX i wyczerpuje komórki B w tkankach limfatycznych. W badaniach wstępnych był skuteczny u kilku pacjentów z MN opornych na RTX9. Projekt CONFUCIUS ma na celu przejście od obecnych strategii prób i błędów do ram medycyny precyzyjnej, poprzez integrację farmakogenomiki z innymi markerami -omicznymi, które mogą przewidywać odpowiedź na leczenie anty-CD20, zapewniając, że właściwa terapia jest podawana właściwemu pacjentowi we właściwym czasie. W konsekwencji RTX lub obinutuzumab będą bezpiecznie podawane pacjentom wykazującym odpowiedni profil odpowiedzi, unikając jednocześnie niepotrzebnego leczenia u pacjentów potencjalnie opornych na przeciwciała anty-CD20. Osoby z tym profilem oporności na przeciwciała anty-CD20 mogą skorzystać z alternatywnych strategii, które można zidentyfikować poprzez analizy farmakogenomiczne. Potencjalne strategie dla pacjentów opornych na anty-CD20 mogą obejmować celowanie w komórki B ujemne pod względem CD20, szlaki kostymulacyjne lub składniki układu dopełniacza, oferując nowe możliwości dla pacjentów nieodpowiadających na środki deplecjonujące komórki B CD20+. Korzystny profil kosztowo-skuteczności dla tych konkretnych podgrup pacjentów może zrekompensować dodatkowy koszt tych alternatyw.

WYMIAR MEDYCYNY SPERSONALIZOWANEJ Ze względu na znaczną zmienność w patofizjologii i obrazie klinicznym leczenie MN pozostaje wyzwaniem. Pacjenci z MN zazwyczaj otrzymują optymalną opiekę wspomagającą przez 3-6 miesięcy, podczas której około jedna trzecia z nich doświadcza spontanicznej remisji. Dla tych z utrzymującym się białkomoczem i zagrożonych postępującym uszkodzeniem nerek zaleca się terapię immunosupresyjną, w tym RTX. Jednak nawet 30-40% pacjentów jest opornych na leczenie, co naraża ich na wysokie ryzyko utrzymującego się NS i progresji do schyłkowej niewydolności nerek (ESKD). Dla tych pacjentów alternatywne strategie terapeutyczne są często wprowadzane zbyt późno, po długotrwałym nieskutecznym leczeniu i znaczących, związanych z leczeniem i chorobą, nieodwracalnych powikłaniach. Wykorzystując najnowocześniejsze metody na istniejących zdeponowanych próbkach biologicznych od dobrze scharakteryzowanych pacjentów z MN, projekt ten ma na celu identyfikację wariantów genetycznych, biomarkerów proteomicznych i metabolomicznych oraz specyficznych sygnatur komórek B lub innych komórek odpornościowych związanych z opornością na RTX. Dla pacjentów opornych zarówno na RTX, jak i obinutuzumab, zostanie przeprowadzona kompleksowa ponowna analiza w celu identyfikacji markerów oporności na anty-CD20 i odkrycia potencjalnych celów molekularnych, które poprowadzą rozwój alternatywnych strategii terapeutycznych. To podejście ułatwi opracowanie znormalizowanego, solidnego i specyficznego algorytmu do podejmowania decyzji terapeutycznych. Wyniki tego projektu wykroczą poza obecne strategie prób i błędów w kierunku ram medycyny precyzyjnej, zapewniając, że właściwa terapia jest dostarczana właściwemu pacjentowi we właściwym czasie.

LUKA WIEDZY ORAZ NIEWYPEŁNIONE POTRZEBY MEDYCZNE I PACJENTA RTX jest nieskuteczny u znacznej podgrupy pacjentów z MN, prawdopodobnie z powodu niewystarczającej lub przejściowej deplecji przeciwciał anty-PLA2R. Ponieważ leczenie RTX zawodzi u nawet 40% pacjentów, nefrolodzy stoją przed dylematem: narażać pacjentów na potencjalne ryzyko związane z deplecją komórek B lub zapewniać leczenie zachowawcze z wysokim ryzykiem progresji do ESKD. Problem ten nie jest błahy, ponieważ NS wiąże się z potencjalnie zagrażającymi życiu powikłaniami i znacząco obniża jakość życia pacjenta. Identyfikacja markerów przewidujących odpowiedź na RTX lub nowe przeciwciało anty-CD20 obinutuzumab może kierować wyborem najlepszego podejścia anty-CD20 i pozwoli odróżnić pacjentów, którzy prawdopodobnie nie zareagują na deplecję komórek B CD20+. To pozwoli uniknąć niepotrzebnej ekspozycji na ryzyko immunosupresji związanej z komórkami B i być może zaoferuje pacjentom opornym na przeciwciała anty-CD20 alternatywne opcje z potencjałem ograniczenia progresji choroby.

Ogólnym celem tego projektu jest identyfikacja specyficznych farmakogenomicznych/wieloomicznych markerów odpowiedzi/oporności na RTX w MN poprzez integrację farmakogenomiki z innymi technologiami -omicznymi oraz ocena, czy nowe przeciwciała anty-CD20 stanowią wartościową opcję dla pacjentów z sygnaturą oporności na RTX.

Dla pacjentów opornych na obinutuzumab badanie zbada alternatywne mechanizmy oporności na przeciwciała anty-CD20 i poszuka potencjalnych celów terapeutycznych. Wyniki będą kluczowe w dostosowywaniu zindywidualizowanych strategii anty-B-komórkowych lub alternatywnych strategii terapeutycznych, posuwając naprzód medycynę spersonalizowaną i minimalizując działania niepożądane związane z lekami, poprzez zapobieganie stosowaniu nieskutecznych terapii i optymalizację zasobów opieki zdrowotnej.