Omics av Rituximab-resistens (CONFUCIUS)

Primær membranøs nefropati (MN) forblir en ledende årsak til nefrotisk syndrom (NS) hos voksne. MN er en autoimmun sykdom hvor autoantistoffer (abs) retter seg mot antigen ved podocyt-glomerulært basalmembran-grensesnitt, noe som endrer den renale filtreringsbarrieren og ofte fører til fullt utviklet nefrotisk syndrom (NS) og kronisk nyresvikt. NS, preget av massiv proteinuri, hypoalbuminemi og generalisert ødem, påvirker livskvaliteten betydelig og kan forårsake livstruende komplikasjoner. Oppdagelsen av patogene antistoffer (Abs) mot podocyt-autoantigener - inkludert fosfolipase A2-reseptor (PLA2R) i 70 % av primær MN, og nylig thrombospondin type-1-domene inneholdende 7A (THSD7A)- har støttet bruken av målrettet anti B-celleterapi. Det anti-CD20 monoklonale Ab Rituximab (RTX) brukes i økende grad som førstelinjeterapi for MN4, takket være dets bedre sikkerhetsprofil sammenlignet med glukokortikoider, alkylerende midler eller kalsineurinhemmere, som forårsaker bred immunsuppresjon. RTX induserer en dyp sirkulerende B-celledepletering, som varer i flere måneder og ofte følges av redusert Ab-titer og NS-remisjon. Imidlertid er RTX ineffektiv i opptil 40 % av tilfellene, og omtrent en tredjedel av de som svarer initialt, får tilbakefall8, noe som potensielt fører til RTX-avhengighet og langvarig proteinuri i nefrotisk område med tilhørende komplikasjoner. Selv om RTX typisk oppnår fullstendig perifert blod B-celledepletering, er årsakene til varierende pasientrespons uklare. Foreslåtte resistensmekanismer inkluderer internalisering av anti-CD20 Ab-antigen-kompleks, anti-RTX Ab-produksjon, ufullstendig eliminering av autoreaktive B-cellekloner i lymfoide organer og manglende målretting av CD20-negative plasmaceller8. Ingen av disse mekanismene kan forutses a priori for å skille mellom RTX-sensitive og RTX-resistente pasienter. Derfor blir nesten halvparten av MN-pasienter utsatt for potensielle B-celledepleteringsrelaterte komplikasjoner med ubetydelig eller ingen klinisk nytte og høy risiko for progresjon til terminal nyresykdom (ESKD). RTX-resistente pasienter kan dra nytte av neste generasjons anti-CD20 monoklonale Abs som obinutuzumab, som induserer en lengre og dypere B-celledepletering enn RTX og depleterer B-celler i lymfoide vev. I foreløpige studier var det effektivt i flere RTX-resistente MN-pasienter9. CONFUCIUS-prosjektet har som mål å gå utover nåværende prøve-og-feil-strategier til et presisjonsmedisinsk rammeverk, ved å integrere farmakogenomikk med andre -omics markører som kan forutsi responsen på anti-CD20-behandlinger, og sikre at riktig terapi gis til riktig pasient til rett tid. Følgelig vil RTX eller obinutuzumab bli trygt administrert til pasienter som viser en tilstrekkelig responsprofil, samtidig som unødvendig behandling unngås hos potensielt anti-CD20 Ab-resistente pasienter. Deltakere med denne anti-CD20 antistoff-resistente profilen, kan dra nytte av alternative strategier som kan identifiseres gjennom farmakogenomiske analyser. Potensielle strategier for anti-CD20-resistente pasienter kan inkludere målretting av CD20-negative B-celler, kostimulerende signalveier, eller komponenter i komplementsystemet, noe som tilbyr nye muligheter for pasienter som ikke responderer på CD20+B-celledepleterende midler. Den gunstige kostnadseffektivitetsprofilen for disse spesifikke pasientsubgruppene kan oppveie de ekstra kostnadene ved disse alternativene.

PERSONALISERT MEDISIN-DIMENSJON På grunn av betydelig variasjon i patofysiologi og klinisk presentasjon, forblir behandlingen av MN utfordrende. MN-pasienter mottar vanligvis optimal støttende behandling i 3 til 6 måneder, hvor omtrent en tredjedel av dem opplever spontan remisjon. For de med vedvarende proteinuri og risiko for progressiv nyreskade, anbefales immunsuppressiv terapi, inkludert RTX. Imidlertid er opptil 30-40 % av pasientene refraktære for behandling, noe som setter dem i høy risiko for vedvarende NS og progresjon til terminal nyresykdom (ESKD). For disse pasientene introduseres alternative terapeutiske strategier ofte for sent, etter langvarig ineffektiv behandling og betydelige, behandlings- og sykdomsrelaterte irreversible komplikasjoner. Ved å utnytte banebrytende metodologier på eksisterende biobankerte biologiske prøver fra velkarakteriserte MN-pasienter, har dette prosjektet som mål å identifisere genvarianter, proteomiske og metabolomiske biomarkører, og spesifikke B- eller andre immun cellesignaturer assosiert med RTX-resistens. For pasienter resistente mot både RTX og obinutuzumab, vil omfattende reanalyse bli utført for å identifisere markører for anti-CD20-resistens og oppdage potensielle molekylære mål for å veilede utviklingen av alternative terapeutiske strategier. Denne tilnærmingen vil lette utviklingen av en standardisert, robust og spesifikk algoritme for terapeutisk beslutningstaking. Resultatene fra dette prosjektet vil gå utover nåværende prøve-og-feil-strategier til et presisjonsmedisinsk rammeverk, og sikre at riktig terapi leveres til riktig pasient til rett tid.

KUNNSKAPSHULL OG UOPPFYLDT MEDISINSK OG PASIENBEHOV RTX er ineffektiv i en betydelig undergruppe av MN-pasienter, sannsynligvis på grunn av utilstrekkelig eller midlertidig depletering av anti-PLA2R abs. Siden RTX-behandling mislykkes i opptil 40 % av pasientene, står nefrologer overfor dilemmaet om enten å utsette pasienter for potensielle risikoer ved B-celledepletering eller å gi konservativ behandling med høy risiko for progresjon til ESKD. Dette problemet er ikke trivielt, fordi NS er assosiert med potensielt livstruende komplikasjoner og reduserer betydelig pasientens livskvalitet. Identifikasjon av markører som forutsier responsen på RTX eller det nye anti-CD20-antistoffet obinutuzumab kan veilede valg av den beste anti-CD20-tilnærmingen, og vil skille pasienter som sannsynligvis ikke vil respondere på CD20+B-celledepletering. Dette vil unngå unødvendig eksponering for risikoen for B-cellerelatert immunsuppresjon og kan muligens tilby anti-CD20 Ab-resistente pasienter alternative alternativer med potensial for å begrense sykdomsprogresjon.

Det generelle målet med dette prosjektet er å identifisere spesifikke farmakogenomiske/multi-omics markører for respons/resistens mot RTX i MN ved å integrere farmakogenomikk med andre -omics-teknologier, og å evaluere om nye anti-CD20 Abs representerer et verdifullt alternativ for pasienter med RTX-resistenssignatur.

For pasienter resistente mot obinutuzumab, vil studien undersøke alternative mekanismer for anti-CD20 Ab-resistens og søke etter potensielle terapeutiske mål. Resultatene vil være avgjørende for å skreddersy individuelle anti-B-celle- eller alternative terapeutiske strategier, fremme personalisert medisin og minimere legemiddelrelaterte bivirkninger, ved å forhindre bruk av ineffektive behandlinger og optimalisere helseressurser.