Омика резистентности к Ритуксимабу (CONFUCIUS)

Первичная мембранозная нефропатия (МН) остается основной причиной нефротического синдрома (НС) у взрослых. МН — это аутоиммунное заболевание, при котором аутоантитела (ауто-АТ) атакуют антигены на границе подоцита и гломерулярной базальной мембраны, изменяя почечный фильтрационный барьер, что часто приводит к развитию полномасштабного нефротического синдрома (НС) и хронической почечной недостаточности. НС, характеризующийся массивной протеинурией, гипоальбуминемией и генерализованными отеками, серьезно влияет на качество жизни и может вызывать угрожающие жизни осложнения. Открытие патогенных антител (АТ) против аутоантигенов подоцитов — включая рецептор фосфолипазы A2 (PLA2R) в 70% случаев первичной МН, а также, более недавно, тромбоспондина типа 1, содержащего домен 7A (THSD7A), — поддержало использование таргетной терапии, направленной на B-клетки. Моноклональное антитело (мАт) против CD20 Ритуксимаб (RTX) все чаще используется в качестве терапии первой линии для МН4, благодаря лучшему профилю безопасности по сравнению с глюкокортикоидами, алкилирующими агентами или ингибиторами кальциневрина, которые вызывают широкую иммуносупрессию. RTX вызывает глубокое истощение циркулирующих B-клеток, которое сохраняется в течение нескольких месяцев и часто сопровождается снижением титра АТ и ремиссией НС. Однако RTX неэффективен вплоть до 40% случаев, и около одной трети пациентов, изначально ответивших на лечение, испытывают рецидив8, что потенциально может привести к зависимости от RTX и продолжительной протеинурии в нефротическом диапазоне с сопутствующими осложнениями. Хотя RTX обычно достигает полного истощения B-клеток периферической крови, причины различного ответа пациентов остаются неясными. Предлагаемые механизмы резистентности включают интернализацию комплекса анти-CD20 АТ-антиген, выработку антител против RTX, неполное устранение аутореактивных клонов B-клеток в лимфоидных органах и неспособность воздействовать на CD20-негативные плазматические клетки8. Ни один из этих механизмов нельзя заранее предположить, чтобы отличить пациентов, чувствительных к RTX, от резистентных к RTX. Следовательно, почти половина пациентов с МН подвергается потенциальным осложнениям, связанным с истощением B-клеток, с незначительной или отсутствующей клинической пользой и высоким риском прогрессирования до терминальной стадии болезни почек (ТСБП). Пациенты, резистентные к RTX, могут получить пользу от моноклональных антител против CD20 нового поколения, таких как обинутузумаб, который вызывает более длительное и глубокое истощение B-клеток, чем RTX, и истощает B-клетки в лимфоидных тканях. В предварительных исследованиях он был эффективен у нескольких пациентов с МН, резистентных к RTX9. Проект CONFUCIUS направлен на переход от текущих стратегий проб и ошибок к прецизионной медицине путем интеграции фармакогеномики с другими -омиксными маркерами, которые могут предсказать ответ на лечение анти-CD20, обеспечивая назначение правильной терапии правильному пациенту в нужное время. Следовательно, RTX или обинутузумаб будут безопасно назначаться пациентам, демонстрирующим адекватный профиль ответа, избегая при этом ненужного лечения у пациентов, потенциально резистентных к анти-CD20 АТ. Субъекты с этим профилем резистентности к анти-CD20 антителам могут получить пользу от альтернативных стратегий, которые могут быть выявлены с помощью фармакогеномных анализов. Потенциальные стратегии для пациентов, резистентных к анти-CD20, могут включать воздействие на CD20-негативные B-клетки, ко-стимулирующие пути или компоненты системы комплемента, предлагая новые возможности для пациентов, не отвечающих на препараты, истощающие CD20+ B-клетки. Благоприятный профиль экономической эффективности для этих конкретных подгрупп пациентов может компенсировать дополнительные затраты на эти альтернативы.

ИЗМЕРЕНИЕ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ МЕДИЦИНЫ Из-за значительной вариабельности патофизиологии и клинической картины лечение МН остается сложной задачей. Пациенты с МН обычно получают оптимальную поддерживающую терапию в течение 3-6 месяцев, в течение которых примерно у одной трети из них происходит спонтанная ремиссия. Для тех, у кого сохраняется протеинурия и существует риск прогрессирующего повреждения почек, рекомендуется иммуносупрессивная терапия, включая RTX. Однако до 30-40% пациентов рефрактерны к лечению, что подвергает их высокому риску сохранения НС и прогрессирования до терминальной стадии болезни почек (ТСБП). Для этих пациентов альтернативные терапевтические стратегии часто вводятся слишком поздно, после длительного неэффективного лечения и значительных, связанных с лечением и болезнью, необратимых осложнений. Используя современные методологии на существующих биобанкированных биологических образцах от хорошо охарактеризованных пациентов с МН, этот проект направлен на выявление генетических вариантов, протеомных и метаболомных биомаркеров, а также специфических сигнатур B- или других иммунных клеток, связанных с резистентностью к RTX. Для пациентов, резистентных как к RTX, так и к обинутузумабу, будет проведен всесторонний повторный анализ для выявления маркеров резистентности к анти-CD20 и обнаружения потенциальных молекулярных мишеней, чтобы направить разработку альтернативных терапевтических стратегий. Этот подход будет способствовать разработке стандартизированного, надежного и специфического алгоритма для принятия терапевтических решений. Результаты этого проекта позволят выйти за рамки текущих стратегий проб и ошибок к прецизионной медицине, обеспечивая назначение правильной терапии правильному пациенту в нужное время.

ПРОБЕЛ В ЗНАНИЯХ И НЕУДОВЛЕТВОРЕННЫЕ МЕДИЦИНСКИЕ И ПАЦИЕНТСКИЕ ПОТРЕБНОСТИ RTX неэффективен у значительной части пациентов с МН, вероятно, из-за недостаточного или транзиторного истощения анти-PLA2R ауто-АТ. Поскольку лечение RTX терпит неудачу у 40% пациентов, нефрологи сталкиваются с дилеммой: либо подвергать пациентов потенциальным рискам истощения B-клеток, либо проводить консервативное лечение с высоким риском прогрессирования до ТСБП. Эта проблема нетривиальна, потому что НС связан с потенциально опасными для жизни осложнениями и существенно снижает качество жизни пациента. Идентификация маркеров, предсказывающих ответ на RTX или на новое анти-CD20 антитело обинутузумаб, может помочь в выборе наилучшего подхода, направленного на CD20, и позволит отличить пациентов, которые, вероятно, не ответят на истощение CD20+ B-клеток. Это позволит избежать ненужного воздействия риска иммуносупрессии, связанной с B-клетками, и, возможно, предложит пациентам, резистентным к анти-CD20 АТ, альтернативные варианты с потенциалом ограничения прогрессирования заболевания.

Основной целью этого проекта является выявление специфических фармакогеномных/мульти-омиксных маркеров ответа/резистентности к RTX при МН путем интеграции фармакогеномики с другими -омиксными технологиями, а также оценка того, представляют ли новые анти-CD20 АТ ценную опцию для пациентов с сигнатурой резистентности к RTX.

Для пациентов, резистентных к обинутузумабу, исследование будет изучать альтернативные механизмы резистентности к анти-CD20 АТ и искать потенциальные терапевтические мишени. Результаты будут иметь важное значение для разработки индивидуальных стратегий, направленных на B-клетки, или альтернативных терапевтических стратегий, продвижения персонализированной медицины и минимизации побочных эффектов, связанных с лекарствами, путем предотвращения использования неэффективных методов лечения и оптимизации ресурсов здравоохранения.