Ómica de la resistencia a Rituximab (CONFUCIUS)

La nefropatía membranosa primaria (MN) sigue siendo una de las principales causas del síndrome nefrótico (NS) en adultos. La MN es un trastorno autoinmune en el que autoanticuerpos (abs) se dirigen contra antígenos en la interfaz entre el podocito y la membrana basal glomerular, alterando la barrera de filtración renal, lo que frecuentemente conduce a un síndrome nefrótico (NS) completo y a insuficiencia renal crónica. El NS, caracterizado por proteinuria masiva, hipoalbuminemia y edema generalizado, afecta gravemente la calidad de vida y puede causar complicaciones potencialmente mortales. El descubrimiento de anticuerpos patógenos (Abs) contra autoantígenos del podocito -incluyendo el receptor de fosfolipasa A2 (PLA2R) en el 70% de los casos de MN primaria, y más recientemente la trombospondina tipo-1 que contiene el dominio 7A (THSD7A)- ha respaldado el uso de terapias dirigidas contra las células B. El anticuerpo monoclonal anti-CD20 Rituximab (RTX) se utiliza cada vez más como terapia de primera línea para la MN4, gracias a su mejor perfil de seguridad en comparación con glucocorticoides, agentes alquilantes o inhibidores de la calcineurina, que causan una inmunosupresión amplia. El RTX induce una profunda depleción de células B circulantes, que persiste durante varios meses y frecuentemente va seguida de una reducción del título de anticuerpos y de la remisión del NS. Sin embargo, el RTX es ineficaz en hasta el 40% de los casos, y aproximadamente un tercio de los que inicialmente responden recaen8, lo que potencialmente conduce a dependencia del RTX y a proteinuria en rango nefrótico prolongada con sus complicaciones asociadas. Aunque el RTX típicamente logra una depleción completa de células B en sangre periférica, las razones de las respuestas variables de los pacientes siguen sin estar claras. Los mecanismos de resistencia propuestos incluyen la internalización del complejo anticuerpo anti-CD20-antígeno, la producción de anticuerpos anti-RTX, la eliminación incompleta de clones de células B autorreactivas en órganos linfoides y la incapacidad de dirigirse a las células plasmáticas negativas para CD208. Ninguno de estos mecanismos puede ser considerado a priori para distinguir entre pacientes sensibles al RTX y pacientes resistentes al RTX. Por lo tanto, casi la mitad de los pacientes con MN están expuestos a posibles complicaciones relacionadas con la depleción de células B con un beneficio clínico insignificante o nulo y un alto riesgo de progresión a enfermedad renal en etapa terminal (ESKD). Los pacientes resistentes al RTX podrían beneficiarse de anticuerpos monoclonales anti-CD20 de nueva generación como el obinutuzumab, que induce una depleción de células B más prolongada y profunda que el RTX y depleta las células B en tejidos linfoides. En estudios preliminares fue eficaz en varios pacientes con MN resistentes al RTX9. El proyecto CONFUCIUS tiene como objetivo ir más allá de las estrategias actuales de prueba y error hacia un marco de medicina de precisión, integrando la farmacogenómica con otros marcadores -ómicos que puedan predecir la respuesta a los tratamientos anti-CD20, asegurando que la terapia correcta se administre al paciente correcto en el momento correcto. En consecuencia, el RTX o el obinutuzumab se administrarán de manera segura a pacientes que exhiban un perfil de respuesta adecuado, mientras se evita el tratamiento innecesario en pacientes potencialmente resistentes a anticuerpos anti-CD20. Los sujetos con este perfil de resistencia al anticuerpo anti-CD20 pueden beneficiarse de estrategias alternativas que podrían identificarse mediante análisis farmacogenómicos. Las estrategias potenciales para pacientes resistentes al anti-CD20 pueden incluir dirigirse a células B negativas para CD20, vías de coestimulación o componentes del sistema del complemento, ofreciendo nuevas vías para pacientes que no responden a agentes depletores de células B CD20+. El perfil favorable de costo-efectividad para estos subgrupos específicos de pacientes podría compensar el costo adicional de estas alternativas.

DIMENSIÓN DE LA MEDICINA PERSONALIZADA Debido a la variabilidad significativa en la fisiopatología y la presentación clínica, el tratamiento de la MN sigue siendo un desafío. Los pacientes con MN suelen recibir cuidados de apoyo óptimos durante 3 a 6 meses, período durante el cual aproximadamente un tercio de ellos experimenta remisión espontánea. Para aquellos con proteinuria persistente y en riesgo de lesión renal progresiva, se recomienda terapia inmunosupresora, incluido el RTX. Sin embargo, hasta el 30-40% de los pacientes son refractarios al tratamiento, lo que los pone en alto riesgo de NS persistente y progresión a enfermedad renal en etapa terminal (ESKD). Para estos pacientes, las estrategias terapéuticas alternativas a menudo se introducen demasiado tarde, después de un tratamiento prolongado e ineficaz y de complicaciones irreversibles significativas relacionadas con el tratamiento y la enfermedad. Al aprovechar metodologías de vanguardia en muestras biológicas biobancadas existentes de pacientes con MN bien caracterizados, este proyecto tiene como objetivo identificar variantes genéticas, biomarcadores proteómicos y metabolómicos, y firmas específicas de células B u otras células inmunitarias asociadas con la resistencia al RTX. Para pacientes resistentes tanto al RTX como al obinutuzumab, se realizará un reanálisis exhaustivo para identificar marcadores de resistencia al anti-CD20 y descubrir posibles dianas moleculares para guiar el desarrollo de estrategias terapéuticas alternativas. Este enfojo facilitará el desarrollo de un algoritmo estandarizado, robusto y específico para la toma de decisiones terapéuticas. Los resultados de este proyecto irán más allá de las estrategias actuales de prueba y error hacia un marco de medicina de precisión, asegurando que la terapia correcta se administre al paciente correcto en el momento correcto.

BRECHA DE CONOCIMIENTO Y NECESIDAD MÉDICA Y DEL PACIENTE NO CUBIERTA El RTX es ineficaz en un subconjunto sustancial de pacientes con MN, probablemente debido a una depleción insuficiente o transitoria de anticuerpos anti-PLA2R. Dado que el tratamiento con RTX falla en hasta el 40% de los pacientes, los nefrólogos enfrentan el dilema de exponer a los pacientes a los riesgos potenciales de la depleción de células B o proporcionar un tratamiento conservador con un alto riesgo de progresión a ESKD. Este problema no es trivial, porque el NS está asociado con complicaciones potencialmente mortales y reduce sustancialmente la calidad de vida del paciente. La identificación de marcadores que predigan la respuesta al RTX o al nuevo anticuerpo anti-CD20 obinutuzumab puede guiar la elección del mejor enfoque anti-CD20, y distinguirá a los pacientes que probablemente no responderán a la depleción de células B CD20+. Esto evitará la exposición innecesaria al riesgo de inmunosupresión relacionada con las células B y posiblemente ofrecerá a los pacientes resistentes a anticuerpos anti-CD20 opciones alternativas con el potencial de limitar la progresión de la enfermedad.

El objetivo general de este proyecto es identificar marcadores farmacogenómicos/multi-ómicos específicos de respuesta/resistencia al RTX en la MN mediante la integración de la farmacogenómica con otras tecnologías -ómicas, y evaluar si los anticuerpos anti-CD20 emergentes representan una opción valiosa para pacientes con firma de resistencia al RTX.

Para pacientes resistentes al obinutuzumab, el estudio investigará mecanismos alternativos de resistencia al anticuerpo anti-CD20 y buscará posibles dianas terapéuticas. Los resultados serán fundamentales para adaptar estrategias terapéuticas individualizadas anti-células B o alternativas, avanzando en la medicina personalizada y minimizando los efectos secundarios relacionados con los fármacos, al prevenir el uso de tratamientos ineficaces y optimizar los recursos sanitarios.