Ómicas da resistência ao Rituximab (CONFUCIUS)

A Nefropatia Membranosa Primária (NM) continua a ser uma das principais causas da síndrome nefrótica (SN) em adultos. A NM é uma doença autoimune em que autoanticorpos (aac) têm como alvo antigénios na interface podócito-membrana basal glomerular, alterando a barreira de filtração renal, frequentemente levando a síndrome nefrótica franca (SN) e insuficiência renal crónica. A SN, marcada por proteinúria maciça, hipoalbuminemia e edema generalizado, afeta gravemente a qualidade de vida e pode causar complicações potencialmente fatais. A descoberta de anticorpos patogénicos (Acs) contra autoantigénios dos podócitos - incluindo o recetor da fosfolipase A2 (PLA2R) em 70% das NM primárias, e mais recentemente a trombospondina tipo-1 domínio contendo 7A (THSD7A) - apoiou o uso de terapias anti-linfócitos B direcionadas. O Ac monoclonal anti-CD20 Rituximabe (RTX) é cada vez mais utilizado como terapia de primeira linha para a NM4, graças ao seu perfil de segurança superior em comparação com os glicocorticoides, agentes alquilantes ou inibidores da calcineurina, que causam imunossupressão alargada. O RTX induz uma depleção profunda dos linfócitos B circulantes, que persiste durante vários meses e é frequentemente seguida por uma redução do título de Ac e remissão da SN. No entanto, o RTX é ineficaz em até 40% dos casos, e cerca de um terço dos respondedores iniciais recaem8, podendo levar a dependência do RTX e proteinúria prolongada no intervalo nefrótico com complicações associadas. Embora o RTX normalmente atinja uma depleção completa dos linfócitos B no sangue periférico, as razões para as respostas variáveis dos doentes permanecem pouco claras. Os mecanismos de resistência propostos incluem a internalização do complexo Ab-antigénio anti-CD20, a produção de Ac anti-RTX, a eliminação incompleta do clone de linfócitos B autorreativos nos órgãos linfoides e a falha em atingir as células plasmáticas CD20-negativas8. Nenhum destes mecanismos pode ser previsto a priori para distinguir entre doentes sensíveis e resistentes ao RTX. Portanto, quase metade dos doentes com NM são expostos a potenciais complicações relacionadas com a depleção de linfócitos B com benefício clínico insignificante ou nulo e alto risco de progressão para doença renal terminal (DRT). Os doentes resistentes ao RTX podem beneficiar de Acs monoclonais anti-CD20 de nova geração, como o obinutuzumabe, que induz uma depleção de linfócitos B mais prolongada e profunda do que o RTX e elimina linfócitos B nos tecidos linfoides. Em estudos preliminares, foi eficaz em vários doentes com NM resistentes ao RTX9. O projeto CONFUCIUS visa ir além das atuais estratégias de tentativa e erro para um quadro de medicina de precisão, integrando a farmacogenómica com outros marcadores -ómicos que podem prever a resposta aos tratamentos anti-CD20, garantindo que a terapia certa é administrada ao doente certo no momento certo. Consequentemente, o RTX ou obinutuzumabe serão administrados com segurança a doentes que exibam um perfil de resposta adequado, evitando tratamentos desnecessários em doentes potencialmente resistentes ao Ab anti-CD20. Indivíduos com este perfil de resistência ao anticorpo anti-CD20 podem beneficiar de estratégias alternativas que poderão ser identificadas através de análises farmacogenómicas. Estratégias potenciais para doentes resistentes ao anti-CD20 podem incluir o direcionamento de linfócitos B CD20-negativos, vias de coestimulação ou componentes do sistema do complemento, oferecendo novas vias para doentes que não respondem a agentes depletores de linfócitos B CD20+. O perfil favorável de custo-eficácia para estes subgrupos específicos de doentes pode compensar o custo adicional destas alternativas.

DIMENSÃO DA MEDICINA PERSONALIZADA Devido à variabilidade significativa na fisiopatologia e apresentação clínica, o tratamento da NM continua a ser um desafio. Os doentes com NM geralmente recebem cuidados de suporte ótimos durante 3 a 6 meses, período durante o qual aproximadamente um terço deles apresenta remissão espontânea. Para aqueles com proteinúria persistente e em risco de lesão renal progressiva, é recomendada terapia imunossupressora, incluindo RTX. No entanto, até 30-40% dos doentes são refractários ao tratamento, colocando-os em alto risco de SN persistente e progressão para doença renal terminal (DRT). Para estes doentes, estratégias terapêuticas alternativas são frequentemente introduzidas demasiado tarde, após tratamento ineficaz prolongado e complicações irreversíveis significativas, relacionadas com o tratamento e com a doença. Ao aproveitar metodologias de ponta em amostras biológicas biobancadas existentes de doentes com NM bem caracterizados, este projeto visa identificar variantes genéticas, biomarcadores proteómicos e metabolómicos, e assinaturas específicas de linfócitos B ou outras células imunes associadas à resistência ao RTX. Para doentes resistentes tanto ao RTX como ao obinutuzumabe, será realizada uma reanálise abrangente para identificar marcadores de resistência ao anti-CD20 e descobrir potenciais alvos moleculares para orientar o desenvolvimento de estratégias terapêuticas alternativas. Esta abordagem facilitará o desenvolvimento de um algoritmo padronizado, robusto e específico para a tomada de decisões terapêuticas. Os resultados deste projeto irão além das atuais estratégias de tentativa e erro para um quadro de medicina de precisão, garantindo que a terapia certa é administrada ao doente certo no momento certo.

LACUNA DE CONHECIMENTO E NECESSIDADES MÉDICAS E DO DOENTE NÃO SATISFEITAS O RTX é ineficaz num subconjunto substancial de doentes com NM, provavelmente devido à depleção insuficiente ou transitória dos aac anti-PLA2R. Como o tratamento com RTX falha em até 40% dos doentes, os nefrologistas enfrentam o dilema de expor os doentes aos riscos potenciais da depleção de linfócitos B ou fornecer tratamento conservador com alto risco de progressão para DRT. Esta questão não é trivial, porque a SN está associada a complicações potencialmente fatais e reduz substancialmente a qualidade de vida do doente. A identificação de marcadores que prevejam a resposta ao RTX ou ao novo anticorpo anti-CD20 obinutuzumabe pode orientar a escolha da melhor abordagem anti-CD20, e distinguirá os doentes que provavelmente não responderão à depleção de linfócitos B CD20+. Isto evitará exposição desnecessária ao risco de imunossupressão relacionada com linfócitos B e possivelmente oferecerá aos doentes resistentes ao Ab anti-CD20 opções alternativas com potencial para limitar a progressão da doença.

O objetivo geral deste projeto é identificar marcadores farmacogenómicos/multi-ómicos específicos de resposta/resistência ao RTX na NM, integrando a farmacogenómica com outras tecnologias -ómicas, e avaliar se os Acs anti-CD20 emergentes representam uma opção valiosa para doentes com assinatura de resistência ao RTX.

Para doentes resistentes ao obinutuzumabe, o estudo investigará mecanismos alternativos de resistência ao Ab anti-CD20 e procurará potenciais alvos terapêuticos. Os resultados serão instrumentais para adaptar estratégias terapêuticas anti-linfócitos B individualizadas ou alternativas, avançando na medicina personalizada e minimizando os efeitos secundários relacionados com os fármacos, prevenindo o uso de tratamentos ineficazes e otimizando os recursos de saúde.