Omics af Rituximab-resistens (CONFUCIUS)

Primær membranøs nefropati (MN) forbliver en førende årsag til nefrotisk syndrom (NS) hos voksne. MN er en autoimmun sygdom, hvor autoantistoffer (abs) retter sig mod antigener ved podocyt-glomerulær basalmembran-grænsefladen og ændrer den nyrefiltrationsbarriere, hvilket ofte fører til fuldt udviklet nefrotisk syndrom (NS) og kronisk nyresvigt. NS, karakteriseret ved massiv proteinuri, hypoalbuminæmi og generaliseret ødem, påvirker livskvaliteten alvorligt og kan forårsage livstruende komplikationer. Opdagelsen af patogene antistoffer (Abs) mod podocyt-autoantigener - inklusive fosfolipase A2-receptoren (PLA2R) i 70% af primær MN, og for nylig thrombospondin type-1 domæne indeholdende 7A (THSD7A) - har understøttet brugen af målrettede anti-B-celle terapier. Det anti-CD20 monoklonale Ab Rituximab (RTX) bruges i stigende grad som første-linje terapi for MN4, takket være dets bedre sikkerhedsprofil sammenlignet med glukokortikoider, alkylerende midler eller calcineurin-hæmmere, som forårsager bred immunsuppression. RTX inducerer en dyb cirkulerende B-celledepletion, som varer i flere måneder og ofte efterfølges af reduceret Ab-titer og NS-remission. Dog er RTX ineffektivt i op til 40% af tilfældene, og omkring en tredjedel af de indledende respondenter får tilbagefald8, hvilket potentielt fører til RTX-afhængighed og forlænget proteinuri i nefrotisk område med tilhørende komplikationer. Selvom RTX typisk opnår komplet perifert blod B-celledepletion, forbliver årsagerne til variabel patientrespons uklare. Foreslåede resistensmekanismer inkluderer anti-CD20 Ab-antigen kompleks internalisering, anti-RTX Ab-produktion, ufuldstændig eliminering af autoreaktive B-cellekloner i lymfoide organer og manglende målretning af CD20-negative plasmaceller8. Ingen af disse mekanismer kan forudses a priori for at skelne mellem RTX-sensitive og RTX-resistente patienter. Derfor udsættes næsten halvdelen af MN-patienter for potentielle B-celledepletionsrelaterede komplikationer med ubetydelig eller ingen klinisk fordel og høj risiko for progression til terminal nyresygdom (ESKD). RTX-resistente patienter kan muligvis drage fordel af næste generations anti-CD20 monoklonale Abs såsom obinutuzumab, som inducerer en længere og dybere B-celledepletion end RTX og depleterer B-celler i lymfoide væv. I foreløbige studier var det effektivt i flere RTX-resistente MN-patienter9. CONFUCIUS-projektet sigter mod at bevæge sig ud over nuværende prøve-og-fejl strategier til et præcisionsmedicinsk rammeværk ved at integrere farmakogenomik med andre -omics markører, der kan forudsige responsen på anti-CD20 behandlinger, og sikre, at den rigtige terapi gives til den rigtige patient på det rigtige tidspunkt. Følgelig vil RTX eller obinutuzumab blive sikkert administreret til patienter med en tilstrækkelig responsprofil, samtidig med at unødvendig behandling undgås hos potentielt anti-CD20 Ab-resistente patienter. Personer med denne anti-CD20 antistof-resistente profil kan drage fordel af alternative strategier, der kan identificeres gennem farmakogenomiske analyser. Potentielle strategier for anti-CD20-resistente patienter kan inkludere målretning mod CD20-negative B-celler, co-stimulatoriske signalveje eller komponenter af komplementsystemet, hvilket tilbyder nye muligheder for patienter, der ikke reagerer på CD20+B-celledepleterende midler. Den favorable omkostningseffektivitetsprofil for disse specifikke patientundersøgrupper kunne opveje de ekstra omkostninger ved disse alternativer.

PERSONALISERET MEDICIN DIMENSION På grund af betydelig variabilitet i patofysiologi og klinisk præsentation forbliver behandlingen af MN udfordrende. MN-patienter modtager normalt optimal støttende behandling i 3 til 6 måneder, hvor cirka en tredjedel af dem oplever spontan remission. For dem med vedvarende proteinuri og risiko for progressiv nyreskade anbefales immunsuppressiv terapi, herunder RTX. Dog er op til 30-40% af patienterne refraktære over for behandling, hvilket udsætter dem for høj risiko for vedvarende NS og progression til terminal nyresygdom (ESKD). For disse patienter introduceres alternative terapeutiske strategier ofte for sent, efter længere tids ineffektiv behandling og betydelige, behandlings- og sygdomsrelaterede irreversible komplikationer. Ved at udnytte banebrydende metoder på eksisterende biobankede biologiske prøver fra velkarakteriserede MN-patienter sigter dette projekt mod at identificere genvarianter, proteomiske og metabolomiske biomarkører samt specifikke B- eller andre immuncelle-signaturer associeret med RTX-resistens. For patienter, der er resistente over for både RTX og obinutuzumab, vil der blive foretaget en omfattende genanalyse for at identificere markører for anti-CD20-resistens og opdage potentielle molekylære mål for at guide udviklingen af alternative terapeutiske strategier. Denne tilgang vil lette udviklingen af en standardiseret, robust og specifik algoritme til terapeutisk beslutningstagning. Resultater fra dette projekt vil bevæge sig ud over nuværende prøve-og-fejl strategier til et præcisionsmedicinsk rammeværk, hvilket sikrer, at den rigtige terapi gives til den rigtige patient på det rigtige tidspunkt.

VIDENSKLØFT OG UOPFYLDTE MEDICINSKE OG PATIENTBEHOV RTX er ineffektivt i en betydelig undergruppe af MN-patienter sandsynligvis på grund af utilstrækkelig eller midlertidig depletion af anti-PLA2R abs. Da RTX-behandling mislykkes i op til 40% af patienterne, står nefrologer over for dilemmaet enten at udsætte patienter for de potentielle risici ved B-celledepletion eller at give konservativ behandling med en høj risiko for progression til ESKD. Dette problem er ikke trivielt, fordi NS er associeret med potentielt livstruende komplikationer og reducerer patientens livskvalitet betydeligt. Identifikationen af markører, der forudsiger responsen på RTX eller det nye anti-CD20 antistof obinutuzumab, kan guide valget af den bedste anti-CD20 tilgang og vil skelne patienter, der sandsynligvis ikke vil reagere på CD20+B-celledepletion. Dette vil undgå unødvendig eksponering for risikoen for B-cellerelateret immunsuppression og muligvis tilbyde anti-CD20 Ab-resistente patienter alternative muligheder med potentiale til at begrænse sygdomsprogressionen.

Det generelle mål med dette projekt er at identificere specifikke farmakogenomiske/multi-omics markører for respons/resistens over for RTX i MN ved at integrere farmakogenomik med andre -omics teknologier og at evaluere, om nye anti-CD20 Abs repræsenterer et værdifuldt alternativ for patienter med RTX-resistenssignatur.

For patienter, der er resistente over for obinutuzumab, vil studiet undersøge alternative mekanismer for anti-CD20 Ab-resistens og søge efter potentielle terapeutiske mål. Resultaterne vil være afgørende for at skræddersy individuelle anti-B-celle eller alternative terapeutiske strategier, fremme personaliseret medicin og minimere lægemiddelrelaterede bivirkninger ved at forhindre brugen af ineffektive behandlinger og optimere sundhedsressourcerne.