Omics van Rituximab-resistentie (CONFUCIUS)

Primaire Membranous Nephropathie (MN) blijft een belangrijke oorzaak van nefrotisch syndroom (NS) bij volwassenen. MN is een auto-immuunziekte waarbij autoantilichamen (abs) antigenen richten op het podocyt-glomerulaire basaalmembraan grensvlak, waardoor de renale filtratiebarrière wordt veranderd, wat vaak leidt tot volledig ontwikkeld nefrotisch syndroom (NS) en chronisch nierfalen. NS, gekenmerkt door massieve proteïnurie, hypoalbuminemie en gegeneraliseerd oedeem, beïnvloedt de kwaliteit van leven ernstig en kan levensbedreigende complicaties veroorzaken. De ontdekking van pathogene antilichamen (Abs) tegen podocyt autoantigenen - waaronder de fosfolipase A2 receptor (PLA2R) in 70% van de primaire MN, en recenter thrombospondine type-1 domein bevattende 7A (THSD7A)- heeft het gebruik van gerichte anti B-celtherapieën ondersteund. Het anti-CD20 monoklonale Ab Rituximab (RTX) wordt steeds vaker gebruikt als eerstelijns therapie voor MN4, dankzij het betere veiligheidsprofiel in vergelijking met glucocorticoïden, alkylerende middelen of calcineurineremmers, die brede immunosuppressie veroorzaken. RTX induceert een diepe circulerende B-celdepletie, die enkele maanden aanhoudt en vaak gevolgd wordt door verminderde Ab-titer en NS-remissie. Echter, RTX is ineffectief in tot 40% van de gevallen, en ongeveer een derde van de initiële responders recidiveert8, wat mogelijk leidt tot RTX-afhankelijkheid en langdurige proteïnurie in het nefrotisch bereik met bijbehorende complicaties. Hoewel RTX typisch complete perifere bloed B-celdepletie bereikt, blijven de redenen voor variabele patiëntresponsen onduidelijk. Voorgestelde resistentiemechanismen omvatten internalisatie van anti-CD20 Ab-antigeencomplexen, anti-RTX Ab-productie, onvolledige eliminatie van autoreactieve B-celklonen in lymfoïde organen en falen om CD20-negatieve plasmacellen te targeten8. Geen van deze mechanismen kan a priori worden overwogen om onderscheid te maken tussen RTX-gevoelige en RTX-resistente patiënten. Daarom wordt bijna de helft van de MN-patiënten blootgesteld aan potentiële B-celdepletie-gerelateerde complicaties met verwaarloosbaar of geen klinisch voordeel en hoog risico op progressie naar eindstadium nierziekte (ESKD). RTX-resistente patiënten kunnen baat hebben bij nieuwe generatie anti-CD20 monoklonale Abs zoals obinutuzumab, die een langere en diepere B-celdepletie induceert dan RTX en B-cellen in lymfoïde weefsels depleteert. In voorlopige studies was het effectief in verschillende RTX-resistente MN-patiënten9. Het CONFUCIUS-project beoogt verder te gaan dan huidige trial-and-error strategieën naar een precisiegeneeskunde raamwerk, door farmacogenomica te integreren met andere -omics markers die de respons op anti-CD20 behandelingen kunnen voorspellen, zodat de juiste therapie aan de juiste patiënt op het juiste moment wordt toegediend. Bijgevolg zullen RTX of obinutuzumab veilig worden toegediend aan patiënten met een adequaat responsprofiel, terwijl onnodige behandeling wordt vermeden bij mogelijk anti-CD20 Ab-resistente patiënten. Proefpersonen met dit anti-CD20 antilichaam-resistente profiel kunnen baat hebben bij alternatieve strategieën die geïdentificeerd kunnen worden via farmacogenomische analyses. Potentiële strategieën voor anti-CD20-resistente patiënten kunnen het targeten van CD20-negatieve B-cellen, co-stimulerende routes, of componenten van het complementsysteem omvatten, wat nieuwe mogelijkheden biedt voor patiënten die niet reageren op CD20+ B-celdepletie middelen. Het gunstige kosteneffectiviteitsprofiel voor deze specifieke patiëntsubgroepen kan de extra kosten van deze alternatieven compenseren.

PERSOONLIJKE GENEESKUNDE DIMENSIE Vanwege aanzienlijke variabiliteit in pathofysiologie en klinische presentatie blijft de behandeling van MN uitdagend. MN-patiënten ontvangen meestal optimale ondersteunende zorg gedurende 3 tot 6 maanden, waarbij ongeveer een derde van hen spontane remissie ervaart. Voor degenen met aanhoudende proteïnurie en risico op progressieve nierbeschadiging, wordt immunosuppressieve therapie, inclusief RTX, aanbevolen. Echter, tot 30-40% van de patiënten is refractair voor behandeling, waardoor ze een hoog risico lopen op aanhoudend NS en progressie naar eindstadium nierziekte (ESKD). Voor deze patiënten worden alternatieve therapeutische strategieën vaak te laat geïntroduceerd, na langdurige ineffectieve behandeling en significante, behandeling- en ziekte-gerelateerde onomkeerbare complicaties. Door gebruik te maken van state-of-the-art methodologieën op bestaande biobank biologische monsters van goed-gekarakteriseerde MN-patiënten, beoogt dit project genvarianten, proteomische en metabolomische biomarkers, en specifieke B- of andere immuuncel signatures geassocieerd met RTX-resistentie te identificeren. Voor patiënten resistent tegen zowel RTX als obinutuzumab, zal uitgebreide heranalyse worden uitgevoerd om markers van anti-CD20-resistentie te identificeren en potentiële moleculaire targets te ontdekken om de ontwikkeling van alternatieve therapeutische strategieën te begeleiden. Deze aanpak zal de ontwikkeling van een gestandaardiseerd, robuust en specifiek algoritme voor therapeutische besluitvorming vergemakkelijken. Resultaten van dit project zullen verder gaan dan huidige trial-and-error strategieën naar een precisiegeneeskunde raamwerk, zodat de juiste therapie aan de juiste patiënt op het juiste moment wordt geleverd.

KENNISKLOOF EN ONVERVULDE MEDISCHE EN PATIËNTBEHOEFTE RTX is ineffectief in een substantiële subset van MN-patiënten, waarschijnlijk door onvoldoende of tijdelijke depletie van anti-PLA2R abs. Omdat RTX-behandeling faalt in tot 40% van de patiënten, staan nefrologen voor het dilemma om patiënten bloot te stellen aan de potentiële risico's van B-celdepletie of conservatieve behandeling te bieden met een hoog risico op progressie naar ESKD. Dit probleem is niet triviaal, omdat NS geassocieerd is met mogelijk levensbedreigende complicaties en de kwaliteit van leven van de patiënt aanzienlijk vermindert. De identificatie van markers die de respons op RTX of op het nieuwe anti-CD20 antilichaam obinutuzumab voorspellen, kan de keuze van de beste anti-CD20 aanpak begeleiden, en zal patiënten onderscheiden die waarschijnlijk niet zullen reageren op CD20+ B-celdepletie. Dit zal onnodige blootstelling aan het risico van B-cel-gerelateerde immunosuppressie vermijden en mogelijk anti-CD20 Ab-resistente patiënten alternatieve opties bieden met het potentieel om ziekteprogressie te beperken.

Het algemene doel van dit project is om specifieke farmacogenomische/multi-omics markers van respons/resistentie tegen RTX in MN te identificeren door farmacogenomica te integreren met andere -omics technologieën, en te evalueren of opkomende anti-CD20 Abs een waardevolle optie vertegenwoordigen voor patiënten met een RTX-resistentie signature.

Voor patiënten resistent tegen obinutuzumab, zal de studie alternatieve mechanismen van anti-CD20 Ab-resistentie onderzoeken en potentiële therapeutische targets zoeken. De resultaten zullen instrumenteel zijn in het op maat maken van geïndividualiseerde anti-B-cel of alternatieve therapeutische strategieën, het bevorderen van gepersonaliseerde geneeskunde en het minimaliseren van geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen, door het gebruik van ineffectieve behandelingen te voorkomen en gezondheidszorgmiddelen te optimaliseren.