Omika rezistence na rituximab (CONFUCIUS)

Primární membranózní nefropatie (MN) zůstává hlavní příčinou nefrotického syndromu (NS) u dospělých. MN je autoimunitní porucha, při které auto-protilátky (abs) cílí na antigeny na rozhraní podocyt-glomerulární bazální membrány, čímž mění renální filtrační bariéru, což často vede k plně rozvinutému nefrotickému syndromu (NS) a chronickému selhání ledvin. NS, charakterizovaný masivní proteinurií, hypoalbuminemií a generalizovaným edémem, vážně ovlivňuje kvalitu života a může způsobit život ohrožující komplikace. Objev patogenních protilátek (Abs) proti autoantigenům podocytů - včetně receptoru fosfolipázy A2 (PLA2R) u 70 % primární MN a nedávno také trombospondinu typu 1 obsahujícího doménu 7A (THSD7A) - podpořil použití cílených anti B-buněčných terapií. Anti-CD20 monoklonální Ab Rituximab (RTX) se stále častěji používá jako terapie první volby pro MN4, díky svému lepšímu bezpečnostnímu profilu ve srovnání s glukokortikoidy, alkylačními činidly nebo inhibitory kalcineurinu, které způsobují širokou imunosupresi. RTX vyvolává hlubokou depleci cirkulujících B-buněk, která přetrvává několik měsíců a je často následována snížením titru Ab a remisí NS. Nicméně, RTX je neúčinný až v 40 % případů a přibližně jedna třetina počátečních respondentů relabuje8, což může vést k závislosti na RTX a prodloužené proteinurii v nefrotickém rozsahu s přidruženými komplikacemi. Ačkoli RTX typicky dosahuje úplné deplece B-buněk periferní krve, důvody různých odpovědí pacientů zůstávají nejasné. Navrhované mechanismy rezistence zahrnují internalizaci komplexu anti-CD20 Ab-antigen, produkci anti-RTX Ab, neúplnou eliminaci autoreaktivního klonu B-buněk v lymfoidních orgánech a selhání cílení na CD20-negativní plazmatické buňky8. Žádný z těchto mechanismů nelze předpokládat a priori k rozlišení mezi pacienty citlivými na RTX a pacienty rezistentními na RTX. Proto je téměř polovina pacientů s MN vystavena potenciálním komplikacím souvisejícím s deplecí B-buněk s zanedbatelným nebo žádným klinickým přínosem a vysokým rizikem progrese do terminálního stadia onemocnění ledvin (ESKD). Pacienti rezistentní na RTX by mohli mít prospěch z anti-CD20 monoklonálních Abs nové generace, jako je obinutuzumab, který vyvolává delší a hlubší depleci B-buněk než RTX a depletuje B-buňky v lymfoidních tkáních. V předběžných studiích byl účinný u několika pacientů s MN rezistentních na RTX9. Projekt CONFUCIUS si klade za cíl posunout se za současné strategie pokus-omyl k rámci personalizované medicíny, integrací farmakogenomiky s dalšími -omickými markery, které mohou předpovědět odpověď na anti-CD20 léčbu, a zajistit tak, že správná terapie je podána správnému pacientovi ve správný čas. V důsledku toho bude RTX nebo obinutuzumab bezpečně podáván pacientům vykazujícím adekvátní profil odpovědi, zatímco se vyhne zbytečné léčbě u pacientů potenciálně rezistentních na anti-CD20 Ab. Subjekty s tímto profilem rezistence na anti-CD20 protilátky mohou mít prospěch z alternativních strategií, které by mohly být identifikovány prostřednictvím farmakogenomických analýz. Potenciální strategie pro pacienty rezistentní na anti-CD20 mohou zahrnovat cílení na CD20-negativní B-buňky, ko-stimulační dráhy nebo komplementy komplementového systému, což nabízí nové možnosti pro pacienty nereagující na CD20+B-buněčné depleční látky. Příznivý profil nákladové efektivnosti pro tyto specifické podskupiny pacientů by mohl kompenzovat dodatečné náklady těchto alternativ.

DIMENZE PERSONALIZOVANÉ MEDICÍNY Kvůli významné variabilitě v patofyziologii a klinickém projevu zůstává léčba MN náročná. Pacienti s MN obvykle dostávají optimální podpůrnou péči po dobu 3 až 6 měsíců, během níž přibližně jedna třetina z nich zažije spontánní remisi. Pro ty s přetrvávající proteinurií a rizikem progresivního poškození ledvin se doporučuje imunosupresivní terapie, včetně RTX. Nicméně, až 30-40 % pacientů je refrakterních k léčbě, což je vystavuje vysokému riziku přetrvávajícího NS a progrese do terminálního stadia onemocnění ledvin (ESKD). Pro tyto pacienty jsou alternativní terapeutické strategie často zaváděny příliš pozdě, po dlouhodobé neúčinné léčbě a významných, léčbou a onemocněním souvisejících nevratných komplikacích. Využitím špičkových metodologií na existujících biobankovaných biologických vzorcích od dobře charakterizovaných pacientů s MN si tento projekt klade za cíl identifikovat genové varianty, proteomické a metabolomické biomarkery a specifické B nebo jiné imunitní buněčné signatury spojené s rezistencí na RTX. Pro pacienty rezistentní na RTX i obinutuzumab bude provedena komplexní reanalýza k identifikaci markerů rezistence na anti-CD20 a objevení potenciálních molekulárních cílů pro vedení vývoje alternativních terapeutických strategií. Tento přístup usnadní vývoj standardizovaného, robustního a specifického algoritmu pro terapeutické rozhodování. Výsledky tohoto projektu posunou současné strategie pokus-omyl k rámci personalizované medicíny, což zajistí, že správná terapie je podána správnému pacientovi ve správný čas.

MEZERA VE ZNALOSTECH A NENAŠTĚNÉ LÉKAŘSKÉ A PACIENTSKÉ POTŘEBY RTX je neúčinný u podstatné části pacientů s MN, pravděpodobně kvůli nedostatečné nebo přechodné depleci anti-PLA2R abs. Protože léčba RTX selhává až u 40 % pacientů, nefrologové čelí dilematu, zda vystavit pacienty potenciálním rizikům deplece B-buněk, nebo poskytnout konzervativní léčbu s vysokým rizikem progrese do ESKD. Tento problém není triviální, protože NS je spojen s potenciálně život ohrožujícími komplikacemi a výrazně snižuje kvalitu života pacienta. Identifikace markerů předpovídajících odpověď na RTX nebo na novou anti-CD20 protilátku obinutuzumab může vést volbu nejlepšího anti-CD20 přístupu a rozlišit pacienty, kteří pravděpodobně neodpoví na CD20+B-buněčnou depleci. Tím se zabrání zbytečnému vystavení riziku B-buněčné imunosuprese a možná nabídne pacientům rezistentním na anti-CD20 Ab alternativní možnosti s potenciálem omezení progrese onemocnění.

Hlavním cílem tohoto projektu je identifikovat specifické farmakogenomické/multi-omické markery odpovědi/rezistence na RTX u MN integrací farmakogenomiky s dalšími -omickými technologiemi a vyhodnotit, zda vznikající anti-CD20 Abs představují hodnotnou možnost pro pacienty s podpisem rezistence na RTX.

Pro pacienty rezistentní na obinutuzumab studie prozkoumá alternativní mechanismy rezistence na anti-CD20 Ab a bude hledat potenciální terapeutické cíle. Výsledky budou klíčové pro přizpůsobení individualizovaných anti-B-buněčných nebo alternativních terapeutických strategií, pokrok v personalizované medicíně a minimalizaci vedlejších účinků souvisejících s léčivy, prevencí použití neúčinných léčeb a optimalizací zdravotnických zdrojů.