再発および/または難治性多発性骨髄腫患者を対象としたセリネキソル、カルフィルゾミブ、イサツキシマブおよびデキサメタゾンの併用療法に関する研究

参加基準：

1. 文面によるインフォームド・コンセント及び個人健康情報の開示に関するHIPAA認可。 注記：HIPAA認可はインフォームド・コンセントに含めるか、別途取得することが可能。
2. 同意時点で年齢が18歳以上。
3. 登録28日前の時点でECOGパフォーマンスステータスが2以下。 治療により改善が期待される骨痛に関連する場合に限り、2を超えるパフォーマンスステータスが許可される。
4. 少なくとも1ラインの前治療を受けた再発または再発/難治性MMの診断を受けた患者。 フェーズ2コンポーネントでは、特に高リスク特徴を有する患者を濃縮し、登録集団の50%以上（最低25名）が高リスク疾患となることを目指す。 高リスク疾患は、R-ISS 3、1q21の増幅/増加、t(4;14)、t(14;16)、p53欠失、FISHおよび/または細胞遺伝学的解析で定義される1q21増幅/増加の存在と定義される。 本研究の目的上、超高リスクMMは、これらの高リスク細胞遺伝学的異常が2つ以上存在すると定義される。 過去のFISH解析および/または細胞遺伝学的検査でこのような異常を有することが判明している患者も、研究中の骨髄検査結果が利用不可能または取得不能な場合、適格となる。 したがって、これらの特徴を有さない患者の登録は、標準リスクで変異のない患者25名が登録・治療された時点で停止される。 難治性は、IMWGに基づき、治療中または治療後60日以内に再発する患者と定義される。

5. 以下の少なくとも1つにより定義される測定可能な疾患を有すること：

   1. 単クローン性蛋白（M蛋白）：血清蛋白電気泳動で0.5g/dL以上、または24時間尿蛋白で200mg以上の単クローン性蛋白、または再発時に血清遊離軽鎖10mg/dL以上、または
   2. 生検で確認され、身体診察または画像で評価可能な形質細胞腫、または
   3. 非分泌型または乏分泌型の場合、再発時の骨髄生検/穿刺で形質細胞が10%以上、または前述の形質細胞腫、および/または陽電子放出断層撮影（MRまたはCT）による評価可能な疾患。 患者は、反応評価のための繰り返しの骨髄穿刺および生検を受ける意思がなければならない。
   4. IgAおよびIgD単クローン性蛋白の従来のSPEPによる定量の困難さのため、以前の最低値から25%以上の絶対的増加が、進行および研究適格性の要件を満たす。

   注記：ベースライン時点で尿蛋白電気泳動（UPEP）（24時間採取）が必須であり、代替方法は認められない。 ベースライン時の尿Mスパイクが200mg/24時間以上の場合、反応を確認するために尿を評価しなければならない。 移植前の血清および尿M成分の両方が存在する場合、完全奏効（CR）の評価のために両方を評価する必要があることに注意。 単クローン性尿蛋白が200mg/24時間未満の患者では、CRを確認するためだけに検査を繰り返す必要がある。

6. 患者は、カルフィルゾミブおよび抗CD38抗体を含む、骨髄腫に対するあらゆる種類および数の前治療を受けたことがあるが、ダラツムマブとカルフィルゾミブの併用療法に対して難治性であってはならない。
7. 患者は、研究治療開始の6か月以内にいかなる抗CD38療法も受けていないこと。
8. 移植片対宿主病（GVHD）に対する継続的な全身療法を受けていない限り、以前の同種移植は許可される。
9. 残存性サイトカイン放出症候群または免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群の証拠がない限り、キメラ抗原受容体T細胞療法（CAR-T）移植、抗体薬物複合体、または二重特異性エンゲージャーを含む、以前のB細胞成熟抗原（BCMA）指向療法も許可される。

10. 以下に定義する適切な臓器機能を示すこと；すべてのスクリーニング検査は登録28日前以内に実施。

    • 白血球数（WBC）：1,500/mm3以上
    • 絶対好中球数（ANC）：1,000/mm3以上（ダフィー・ヌル表現型（良性民族性好中球減少症）が既知の被験者では、最低許容ANCは750/mm3となる）
    • 血小板数：75,000/mm3以上
    • ヘモグロビン（Hgb）：8g/dL以上
    • クレアチニンクリアランス（Cockcroft-Gault式）：20cc/分以上
    • 総ビリルビン：正常上限（ULN）の2倍以下（ギルバート症候群（遺伝性間接高ビリルビン血症）が疑われる患者は、総ビリルビンがULNの3倍以下でなければならない）
    • アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）：ULNの3倍以下
    • アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）：ULNの3倍以下
11. 子供を産む可能性のある女性で、子供を授かる可能性のある男性と性的に活発な場合、登録7日前に陰性の妊娠検査（血清または尿）を受けなければならない。
12. 子供を産む可能性のある女性で、子供を授かる可能性のある男性と性的に活発な場合、インフォームド・コンセント時から研究期間中、および最終研究薬投与後6か月間、異性間の性行為を控えるか、効果的な避妊法を使用する意思がなければならない。 子供を授かる可能性のある男性は、治療開始時から研究期間中、および最終研究薬投与後3か月間、異性間の性行為を控えるか、効果的な避妊法を使用する意思がなければならない。 男性参加者は、同じ期間中に精子を提供しないことに同意しなければならない。
13. 登録医師またはプロトコル担当者が判断する、研究全期間にわたる研究手順を理解し遵守する被験者の能力
14. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性または後天性免疫不全症候群（AIDS）の既知の既往歴を有する患者は、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）によるウイルス量が検出限界以下（治療の有無を問わず）かつ絶対リンパ球数が350/ul以上であれば登録可能。 このような被験者は、研究治療中に抗ウイルス療法を継続してもよい。
15. B型肝炎ウイルス表面抗原（HBV sAg）またはC型肝炎ウイルスリボ核酸（HCV抗体）の陽性検査で急性または慢性感染を示す患者は、PCRによるウイルス量が検出限界以下（治療の有無を問わず）であれば登録可能。 このような患者は、治療中に抗ウイルス療法を継続してもよい。 カルフィルゾミブによるHBVおよびC型肝炎再活性化のリスクの可能性のため、被験者はHBs抗原およびHBc抗体のスクリーニングを受ける必要がある。
16. 研究目的のみの必須の骨髄生検および末梢血検査を提供する意思のある被験者。

除外基準：

1. 全身療法を必要とする活動性感染症（注記：治療実際開始日までに抗生物質療法を完了する場合は登録可能）
2. 妊娠中または授乳中（注記：母親が研究中に治療を受けている間、母乳を将来の使用のために保存することはできない）。
3. 活動性および/または進行性で、緊急または新たな治療を必要とする既知の追加悪性腫瘍。 例外には、基底細胞または有棘細胞皮膚癌、上皮内子宮頸癌または膀胱癌、安定したホルモン療法を受けている前立腺癌、DCIS、または被験者が少なくとも3年間無病状態であるその他の癌が含まれる。 他の悪性腫瘍に対して根治的手術を受けた患者は適格。
4. 活動性中枢神経系（CNS）転移。 注記：症状があり、以前の脳画像検査を受けていない被験者は、登録28日前に頭部コンピュータ断層撮影（CT）スキャンまたは脳MRIを受け、脳転移を除外しなければならない。
5. 抗CD38抗体に対する重度の過敏反応（グレード3以上）の既往歴があり、研究者の判断でこれらの薬剤の使用を除外するもの。
6. 進行中または活動性感染症、症状のあるうっ血性心不全（NYHAクラスIIIおよびIV）、不安定狭心症、制御不能な不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御不能な併存疾患。
7. 登録14日前以内のいかなる治験薬による治療。
8. 患者が錠剤を飲み込むことを妨げたり、研究治療の吸収を妨げたりする、以前に活動性であった胃腸機能障害。 これはまれな発生である可能性が高い。
9. サイクル1の第1日の7日前以内の中程度または強力なCYP3A阻害剤/誘導剤による治療。CYP3A4の強力な阻害剤には、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、ジルチアゼム、イトラコナゾール、ケトコナゾール、リトナビル、ベラパミル、ゴールデンシール、グレープフルーツが含まれる。 CYP3A4の誘導剤には、フェノバルビタール、フェニトイン、リファンピシン、セントジョーンズワートが含まれる。 ジルチアゼムまたはベラパミルを投与されている患者では、必要に応じて、安全に中止できない場合、代替療法に切り替える必要がある。
10. 現在強力なCYP3A4阻害剤/誘導剤を投与されており、そのような薬剤を中止できない。
11. SINE化合物（セリネキソールを含む）への曝露歴。
12. 研究登録の6か月以内の抗CD38指向療法（例：ダラツムマブ；イサツキシマブ；ダラツムマブ/ヒアルロニダーゼ）への曝露。
13. 研究登録60日以内の心エコー図またはその他の心臓画像検査で左室駆出率（LVEF）が40%未満を示す患者。
14. 登録時点での形質細胞白血病の存在
15. POEMS症候群または原発性ALアミロイドーシスの既往歴を有する患者は除外される