Studie zu Selinexor mit Carfilzomib, Isatuximab und Dexamethason bei Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem multiplem Myelom

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einwilligung nach Aufklärung und HIPAA-Autorisierung zur Freigabe persönlicher Gesundheitsinformationen.
   HINWEIS: Die HIPAA-Autorisierung kann in die Einwilligungserklärung integriert oder separat eingeholt werden.
2. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung.
3. ECOG-Leistungsstatus von ≤2 innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung.
   Ein Leistungsstatus von >2 ist nur zulässig, wenn er mit Knochenschmerzen zusammenhängt, die sich voraussichtlich unter der Behandlung bessern.
4. Patienten mit der Diagnose eines rezidivierten oder rezidivierten/refraktären MM, die mindestens eine vorherige Therapielinie erhalten haben.
   In der Phase-2-Komponente werden wir speziell Patienten mit Hochrisikomerkmalen anreichern, mit dem Ziel, ≥50 % der eingeschlossenen Population (mindestens 25 Patienten) mit Hochrisikoerkrankung einzuschließen.
   Eine Hochrisikoerkrankung ist definiert als das Vorliegen von R-ISS 3, Gain/Amp 1q21 oder t(4;14), t(14;16), p53-Deletion, 1q21-Gain/Amp, wie durch FISH und/oder zytogenetische Analyse definiert.
   Für die Zwecke der Studie wird ultrahochriskanfälliges MM als zwei oder mehr dieser Hochrisiko-Zytogenetik-Anomalien definiert.
   Patienten, bei denen solche Anomalien in früheren FISH-Analysen und/oder zytogenetischen Tests bekannt sind, sind ebenfalls berechtigt, wenn Ergebnisse aus dem Studienmark nicht verfügbar oder nicht beschaffbar sind.
   Daher wird die Einschreibung von Patienten ohne diese Merkmale gestoppt, sobald 25 Standardrisiko-, nicht-mutierte Patienten eingeschrieben und behandelt wurden.
   Refraktär ist definiert als Patienten, die während oder innerhalb von 60 Tagen nach der Therapie rezidivieren, gemäß IMWG.

5. Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert durch mindestens eines der folgenden Kriterien:

   1. Ein monoklonales Protein (M-Protein): ≥ 0,5 g/dL bei der Serumeiweißelektrophorese oder ≥ 200 mg monoklonales Protein im 24-Stunden-Urin oder beteiligte Serum-Leichtkette ≥ 10 mg/dl zum Zeitpunkt des Rezidivs, oder
   2. Biopsiegesichertes Plasmozytom, das durch körperliche Untersuchung oder Bildgebung beurteilt werden kann, oder
   3. Bei nicht- oder oligosekretorischem Verlauf, ≥10 % Plasmazellen in der KM-Biopsie/Aspirat zum Zeitpunkt des Rezidivs oder Plasmozytom wie beschrieben und/oder evaluierbare Erkrankung durch Positronen-Emissions-Tomographie, entweder MR oder CT.
      Patienten müssen bereit sein, eine wiederholte KM-Aspiration und Biopsie zur Ansprechbeurteilung durchführen zu lassen.
   4. Aufgrund der Schwierigkeit der Quantifizierung von IgA- und IgD-Monoklonproteinen mittels konventioneller SPEP erfüllt ein absoluter Anstieg von > 25 % gegenüber dem vorherigen Nadir die Zulassungsvoraussetzungen für Progression und Studienteilnahme.

   HINWEIS: Urineiweißelektrophorese (UPEP) (in einer 24-h-Sammlung) ist zu Studienbeginn erforderlich; keine Ersatzmethode ist akzeptabel.
   Urin muss zur Ansprechbestimmung untersucht werden, wenn die Basislinien-Urin-M-Spitze ≥ 200 mg/24 h beträgt.
   Bitte beachten Sie, dass, wenn sowohl Serum- als auch Urin-M-Komponenten vor der Transplantation vorhanden sind, beide bewertet werden sollten, um das Ansprechen für CR zu beurteilen.
   Für Patienten ohne monoklonales Urinprotein ≥200 mg/24 Stunden muss der Test nur wiederholt werden, um CR zu bestätigen.

6. Patienten können beliebig viele und Arten von Vorbehandlungen für Myelom erhalten haben, einschließlich Carfilzomib und einem Anti-CD38-Antikörper, dürfen jedoch nicht refraktär auf die Kombination von Daratumumab und Carfilzomib sein.
7. Patienten dürfen innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung keine Anti-CD38-Therapie erhalten haben.
8. Eine frühere allogene Transplantation ist erlaubt, vorausgesetzt, der Patient erhält keine laufende systemische Therapie für eine Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD).
9. Eine frühere B-Zell-Reifungsantigen (BCMA)-gerichtete Therapie, einschließlich chimärer Antigenrezeptor-T-Zell-Therapie (CAR-T) Transplantation, Antikörper-Wirkstoff-Konjugate oder bispezifischer Engager, ist ebenfalls erlaubt, sofern keine Anzeichen eines verbleibenden Zytokinfreisetzungssyndroms oder eines immun-Effektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms vorliegen.

10. Nachweis einer angemessenen Organfunktion, wie unten definiert; alle Screening-Labore müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung durchgeführt werden.

    • Weiße Blutkörperchen (WBC): ≥ 1.500/mm³
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC): ≥ 1.000/mm³ (Für Probanden mit bekanntem Duffy-null-Phänotyp [benigne ethnische Neutropenie] beträgt der niedrigste akzeptable ANC 750/mm³)
    • Thrombozytenzahl: ≥75.000/mm³
    • Hämoglobin (Hgb): ≥ 8 g/dL
    • Berechnete Kreatinin-Clearance: ≥ 20 cc/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel
    • Gesamtbilirubin: ≤ 2 × obere Grenze des Normalwerts (ULN) (außer Patienten mit Verdacht auf Gilbert-Syndrom [hereditäre indirekte Hyperbilirubinämie], die ein Gesamtbilirubin von ≤ 3× ULN aufweisen müssen)
    • Aspartat-Aminotransferase (AST): ≤ 3 × ULN
    • Alanin-Aminotransferase (ALT): ≤ 3 × ULN
11. Frauen im gebärfähigen Alter, die sexuell aktiv mit einem Mann sind, der zeugungsfähig ist, müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung einen negativen Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) haben.
12. Frauen im gebärfähigen Alter, die sexuell aktiv mit einem Mann sind, der zeugungsfähig ist, müssen bereit sein, von heterosexueller Aktivität abzusehen oder eine wirksame Methode(n) der Empfängnisverhütung von der Zeit der Einwilligungserklärung, während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente anzuwenden.
    Männer, die zeugungsfähig sind, müssen bereit sein, von heterosexueller Aktivität abzusehen oder eine wirksame Methode(n) der Empfängnisverhütung vom Behandlungsbeginn, während der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente anzuwenden.
    Männliche Teilnehmer müssen zustimmen, in diesem gleichen Zeitraum kein Sperma zu spenden.
13. Nach Einschätzung des einweisenden Arztes oder des Protokollbeauftragten, die Fähigkeit des Probanden, die Studienverfahren für die gesamte Studiendauer zu verstehen und einzuhalten.
14. Patienten mit bekannter Vorgeschichte eines positiven Tests auf humanes Immundefizienzvirus (HIV) oder bekanntem erworbenem Immundefektsyndrom (AIDS) können eingeschlossen werden, wenn die Viruslast durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) mit/ohne aktive Behandlung nicht nachweisbar ist und die absolute Lymphozytenzahl ≥ 350/µl beträgt.
    Solche Probanden können während der Studienbehandlung eine antivirale Therapie fortsetzen.
15. Patienten mit einem positiven Test auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV sAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-Antikörper), die auf eine akute oder chronische Infektion hindeuten, können eingeschlossen werden, wenn die Viruslast durch PCR mit/ohne aktive Behandlung nicht nachweisbar ist.
    Solche Patienten können während der Behandlung eine virale Therapie fortsetzen.
    Aufgrund eines potenziellen HBV- und HepC-Reaktivierungsrisikos mit Carfilzomib müssen die Probanden auf HBs Ag und HBc Ab gescreent werden.
16. Proband, der bereit ist, verpflichtende Knochenmarkbiopsie und periphere Blutlaboruntersuchungen ausschließlich für Forschungszwecke zur Verfügung zu stellen.

Ausschlusskriterien:

1. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert (Hinweis: Probanden können eingeschlossen werden, wenn sie die Antibiotikatherapie bis zum tatsächlichen Behandlungsbeginn abgeschlossen haben werden).
2. Schwanger oder stillend (HINWEIS: Muttermilch kann nicht für die spätere Verwendung gelagert werden, während die Mutter in der Studie behandelt wird).
3. Bekannter zusätzlicher maligner Tumor, der aktiv und/oder fortschreitend ist und eine dringende oder neue Behandlung erfordert.
   Ausnahmen umfassen Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, in-situ-Zervix- oder Blasenkrebs, Prostatakrebs unter stabiler Hormontherapie, DCIS oder anderer Krebs, bei dem der Proband seit mindestens drei Jahren krankheitsfrei ist.
   Patienten, die sich einem kurativen Eingriff für einen anderen malignen Tumor unterzogen haben, sind berechtigt.
4. Aktive Metastasen im zentralen Nervensystem (ZNS).
   HINWEIS: Probanden, die symptomatisch sind und keine vorherige Hirnbildgebung hatten, müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung eine Kopf-Computertomographie (CT) oder ein Hirn-MRT durchführen lassen, um Hirnmetastasen auszuschließen.
5. Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion (Grad 3 oder höher) auf einen Anti-CD38-Antikörper, die nach Meinung des Prüfers den Einsatz dieser Medikamente ausschließt.
6. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III und IV), instabile Angina pectoris, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder psychische Erkrankung/soziale Umstände, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
7. Behandlung mit einem beliebigen Prüfpräparat innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung.
8. Jede zuvor aktive gastrointestinale Dysfunktion, die den Patienten am Schlucken von Tabletten hindert oder die Aufnahme der Studienbehandlung beeinträchtigt.
   Dies ist wahrscheinlich ein seltenes Ereignis.
9. Behandlung mit moderaten oder starken Inhibitoren/Induktoren von CYP3A innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1. Potente Inhibitoren von CYP3A4 umfassen Clarithromycin, Erythromycin, Diltiazem, Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Verapamil, Goldsiegel und Grapefruit.
   Induktoren von CYP3A4 umfassen Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut.
   Für Patienten, die Diltiazem oder Verapamil erhalten, muss gegebenenfalls eine alternative Therapie ersetzt werden, wenn das Medikament nicht sicher abgesetzt werden kann.
10. Derzeitige Einnahme eines starken CYP3A4-Inhibitors/Induktors und Unfähigkeit, solche Medikamente abzusetzen.
11. Frühere Exposition gegenüber einer SINE-Verbindung, einschließlich Selinexor.
12. Exposition gegenüber Anti-CD38-gerichteter Therapie (z.B. Daratumumab; Isatuximab; Daratumumab/Hyaluronidase) innerhalb von 6 Monaten nach Studienregistrierung.
13. Patienten mit einem Echokardiogramm oder einer anderen kardialen Bildgebungsstudie, die eine LVEF von <40 % innerhalb von 60 Tagen nach Studienregistrierung zeigt.
14. Vorliegen einer Plasmazellleukämie zum Zeitpunkt der Registrierung.
15. Patienten mit einer Vorgeschichte von POEMS-Syndrom oder primärer AL-Amyloidose sind ausgeschlossen.