Studie selinaxoru s carfilzomibem, isatuximabem a dexamethasonem u pacientů s relabujícím a/nebo refrakterním mnohočetným myelomem

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas a autorizace HIPAA pro uvolnění osobních zdravotních údajů. POZNÁMKA: Autorizace HIPAA může být součástí informovaného souhlasu nebo získána samostatně.
2. Věk ≥ 18 let v době udělení souhlasu.
3. ECOG Performance Status ≤2 do 28 dnů před registrací. Performance Status >2 bude povolen pouze v případě, že souvisí s bolestí kostí, u které se očekává zlepšení s léčbou.
4. Pacienti s diagnózou relabujícího nebo relabujícího/refrakterního mnohočetného myelomu (MM), kteří podstoupili alespoň 1 linii předchozí terapie. Ve fázi 2 studie budeme specificky zařazovat pacienty s vysokorizikovými znaky s cílem zahrnout ≥50 % zařazené populace (minimálně 25 pacientů) s vysokorizikovým onemocněním. Vysokorizikové onemocnění je definováno jako přítomnost R-ISS 3, zisku/amplifikace 1q21 nebo t(4;14), t(14;16), delece p53, zisku/amplifikace 1q21 definovaných FISH a/nebo cytogenetickou analýzou. Pro účely studie bude ultra vysokorizikový MM definován jako 2 nebo více z těchto vysokorizikových cytogenetických abnormalit. Pacienti, u kterých jsou známy takové abnormality z předchozí FISH analýzy a/nebo cytogenetického testování, budou také způsobilí, pokud výsledky z kostní dřeně v rámci studie nejsou dostupné nebo nelze je získat. Proto bude zařazování pacientů bez těchto znaků zastaveno, jakmile bude zařazeno a léčeno 25 pacientů se standardním rizikem bez mutací. Refrakterní je definováno jako pacienti s relapsem během nebo do 60 dnů po terapii, dle IMWG.

5. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění definované alespoň jedním z následujících:

   1. Monoklonální protein (M-protein): ≥ 0,5 g/dL na elektroforéze sérových bílkovin nebo ≥ 200 mg monoklonálního proteinu v 24hodinovém močovém proteinu nebo postižený lehký řetězec v séru ≥ 10 mg/dl v době relapsu, nebo
   2. Biopticky prokázaný plazmocytom, který lze hodnotit fyzikálním vyšetřením nebo zobrazovacími metodami, nebo
   3. Pokud je onemocnění nesecretorické nebo oligosecretorické, ≥10 % plazmatických buněk na biopsii/aspirátu kostní dřeně v době relapsu nebo plazmocytom, jak je popsáno, a/nebo hodnotitelné onemocnění pomocí pozitronové emisní tomografie, buď MR nebo CT. Pacienti musí být ochotni podstoupit opakovanou aspiraci a biopsii kostní dřeně k posouzení odpovědi.
   4. Vzhledem k obtížím kvantifikace pomocí konvenční SPEP u IgA a IgD monoklonálních proteinů bude absolutní zvýšení > 25 % oproti předchozímu minimu splňovat kritéria způsobilosti pro progresi a zařazení do studie.

   POZNÁMKA: Elektroforéza močového proteinu (UPEP) (ze 24hodinového sběru) je vyžadována výchozí; žádná náhradní metoda není přijatelná. Moč musí být hodnocena k potvrzení odpovědi, pokud je výchozí M-komponenta v moči ≥ 200 mg/24 h. Upozorňujeme, že pokud jsou před transplantací přítomny jak sérové, tak močové M-komponenty, obě by měly být hodnoceny za účelem posouzení odpovědi pro CR. U pacientů bez monoklonálního močového proteinu ≥200 mg/24 hodin je třeba test opakovat pouze k potvrzení CR.

6. Pacienti mohli podstoupit libovolný počet a typ předchozích léčebných postupů pro myelom včetně karfilzomibu a anti-CD38 protilátky, ale nesmí být refrakterní na kombinaci daratumumabu a karfilzomibu.
7. Pacienti nesměli podstoupit žádnou anti-CD38 terapii do 6 měsíců před zahájením studijní léčby.
8. Předchozí alogenní transplantace je povolena za podmínky, že pacient nedostává probíhající systémovou terapii pro onemocnění štěpu proti hostiteli (GVHD).
9. Předchozí terapie zaměřená na antigen zrání B buněk (BCMA), včetně terapie chimérickými antigenními receptory T buněk (CAR-T), transplantací, protilátkovými lékovými konjugáty nebo bispecifickými engagers, je také povolena za podmínky, že neexistují důkazy o reziduálním syndromu uvolňování cytokinů nebo syndromu neurotoxicity spojené s efektorovými buňkami.

10. Prokázat adekvátní funkci orgánů podle níže uvedených definic; všechny screeningové laboratorní testy musí být provedeny do 28 dnů před registrací.

    • Bílé krvinky (WBC): ≥ 1 500/mm³
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC): ≥ 1 000/mm³ (pro subjekty se známým Duffy nulovým fenotypem [benigní etnická neutropenie] bude nejnižší přijatelný ANC 750/mm³)
    • Počet trombocytů: ≥ 75 000/mm³
    • Hemoglobin (Hgb): ≥ 8 g/dL
    • Vypočtená clearance kreatininu: ≥ 20 ml/min pomocí vzorce Cockcroft-Gault
    • Celkový bilirubin: ≤ 2 × horní hranice normálu (ULN) (kromě pacientů s podezřením na Gilbertův syndrom [dědičná nepřímá hyperbilirubinemie], kteří musí mít celkový bilirubin ≤ 3× ULN)
    • Aspartátaminotransferáza (AST): ≤ 3 × ULN
    • Alaninaminotransferáza (ALT): ≤ 3 × ULN
11. Ženy v reprodukčním věku, které jsou sexuálně aktivní s mužem schopným zplodit dítě, musí mít negativní těhotenský test (sérum nebo moč) do 7 dnů před registrací.
12. Ženy v reprodukčním věku, které jsou sexuálně aktivní s mužem schopným zplodit dítě, musí být ochotny zdržet se heterosexuální aktivity nebo používat účinnou metodu(y) antikoncepce od okamžiku informovaného souhlasu, během studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studijního léku/léků. Muži schopní zplodit dítě musí být ochotni zdržet se heterosexuální aktivity nebo používat účinnou metodu(y) antikoncepce od zahájení léčby, během studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studijního léku/léků. Mužští účastníci musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma během stejného období.
13. Podle posouzení zapisujícího lékaře nebo zástupce protokolu, schopnost subjektu porozumět a dodržovat studijní postupy po celou dobu trvání studie.
14. Pacienti se známou anamnézou pozitivního testu na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo syndrom získané imunodeficience (AIDS) mohou být zařazeni, pokud je virová nálož pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR) nedetekovatelná s/bez aktivní léčby a absolutní počet lymfocytů je ≥ 350/µl. Tito subjekty mohou pokračovat v antivirové terapii během studijní léčby.
15. Pacienti s pozitivním testem na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (protilátka HCV) indikující akutní nebo chronickou infekci mohou být zařazeni, pokud je virová nálož pomocí PCR nedetekovatelná s/bez aktivní léčby. Tito pacienti mohou pokračovat v antivirové terapii během léčby. Vzhledem k potenciálnímu riziku reaktivace HBV a hepatitidy C s karfilzomibem jsou subjekty povinny podstoupit screening HBs Ag a HBc Ab.
16. Subjekt ochotný poskytnout povinnou biopsii kostní dřeně a laboratorní testování periferní krve pouze pro výzkumné účely.

Vylučovací kritéria:

1. Aktivní infekce vyžadující systémovou terapii (Pozn.: subjekty mohou být zařazeny, pokud dokončí antibiotickou terapii v době skutečného zahájení léčby).
2. Těhotenství nebo kojení (POZNÁMKA: mateřské mléko nelze skladovat pro budoucí použití, zatímco matka je léčena v rámci studie).
3. Známé další malignity, které jsou aktivní a/nebo progresivní, vyžadující urgentní nebo novou léčbu. Výjimky zahrnují bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, in situ karcinom děložního čípku nebo močového měchýře, karcinom prostaty na stabilní hormonální terapii, DCIS nebo jiný karcinom, u kterého je subjekt bez onemocnění alespoň tři roky. Pacienti, kteří podstoupili kurativní výkon pro jinou malignitu, jsou způsobilí.
4. Aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS). POZNÁMKA: Subjekty, které jsou symptomatické a nepodstoupily předchozí zobrazování mozku, musí podstoupit CT hlavy nebo MRI mozku do 28 dnů před registrací, aby se vyloučily metastázy mozku.
5. Anamnéza závažné hypersenzitivní reakce (stupeň 3 nebo více) na anti-CD38 protilátku, která podle názoru vyšetřovatele vylučuje použití těchto léků.
6. Nekontrolovaná interkurentní onemocnění včetně, ale ne omezeno na, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání (NYHA třída III a IV), nestabilní anginu pectoris, nekontrolovanou srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků.
7. Léčba jakýmkoli experimentálním lékem do 14 dnů před registrací.
8. Jakákoli dříve aktivní gastrointestinální dysfunkce, která brání pacientovi v polykání tablet nebo interferuje s absorpcí studijní léčby. To bude pravděpodobně vzácný výskyt.
9. Léčba středními nebo silnými inhibitory/induktory CYP3A do 7 dnů před Dnem 1 Cyklu 1. Silné inhibitory CYP3A4 zahrnují klaritromycin, erytromycin, diltiazem, itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, verapamil, třezalku tečkovanou a grapefruit. Induktory CYP3A4 zahrnují fenobarbital, fenytoin, rifampicin a třezalku tečkovanou. U pacientů užívajících diltiazem nebo verapamil bude v případě potřeby nutné nahradit alternativní terapii, pokud lék nelze bezpečně vysadit.
10. Aktuálně užívání silného inhibitoru/induktoru CYP3A4 a neschopnost vysadit takové léky.
11. Předchozí expozice sloučenině SINE, včetně selinexor.
12. Expozice terapii zaměřené na anti-CD38 (např. daratumumab; isatuximab; daratumumab/hyaluronidáza) do 6 měsíců od registrace do studie.
13. Pacienti s echokardiogramem nebo jinou srdeční zobrazovací studií ukazující LVEF <40 % do 60 dnů od registrace do studie.
14. Přítomnost leukémie plazmatických buněk v době registrace.
15. Pacienti s anamnézou POEMS syndromu nebo primární AL amyloidózy jsou vyloučeni.