Badanie selineksoru z karfilzomibem, izatuksymabem i deksametazonem u pacjentów z nawrotowym i/lub opornym szpiczakiem mnogim

Kryteria włączenia:

1. Pisemna świadoma zgoda oraz autoryzacja HIPAA do udostępnienia danych osobowych dotyczących zdrowia.
   UWAGA: Autoryzacja HIPAA może być zawarta w świadomej zgodzie lub uzyskana osobno.
2. Wiek ≥ 18 lat w momencie wyrażenia zgody.
3. Stan sprawności ECOG ≤ 2 w ciągu 28 dni przed rejestracją.
   Stan sprawności > 2 będzie dopuszczalny tylko wtedy, gdy jest związany z bólem kości, który powinien się poprawić po leczeniu.
4. Pacjenci z rozpoznaniem nawrotowego lub nawrotowego/opornego MM, którzy otrzymali co najmniej 1 linię wcześniejszej terapii.
   W części fazy 2 szczególnie wzbogacimy grupę pacjentów z cechami wysokiego ryzyka, z zamiarem włączenia ≥ 50% populacji zrekrutowanej (co najmniej 25 pacjentów) z chorobą wysokiego ryzyka.
   Choroba wysokiego ryzyka definiowana jest jako obecność R-ISS 3, zysku/amplifikacji 1q21 lub t(4;14), t(14;16), delecji p53, zysku/amplifikacji 1q21 zdefiniowanych przez FISH i/lub analizę cytogenetyczną.
   Na potrzeby badania, ultra-wysokie ryzyko MM będzie definiowane jako 2 lub więcej z tych nieprawidłowości cytogenetycznych wysokiego ryzyka.
   Pacjenci, u których wcześniejsza analiza FISH i/lub testy cytogenetyczne wykazały takie nieprawidłowości, również będą kwalifikowani, jeśli wyniki z badania szpiku przeprowadzonego w trakcie badania są niedostępne lub nie do uzyskania.
   Dlatego rekrutacja pacjentów bez tych cech zostanie wstrzymana po zrekrutowaniu i leczeniu 25 pacjentów o standardowym ryzyku, bez mutacji.
   Oporne definiuje się jako pacjentów z nawrotem w trakcie lub w ciągu 60 dni od terapii, zgodnie z IMWG.

5. Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną przez co najmniej jedno z poniższych:

   1. Monoklonalne białko (białko M): ≥ 0,5 g/dL w elektroforezie białek surowicy lub ≥ 200 mg białka monoklonalnego w 24-godzinnym moczu lub zaangażowane lekkie łańcuchy surowicy ≥ 10 mg/dL w czasie nawrotu, lub
   2. Biopsyjnie potwierdzony plazmocytoma, który można ocenić za pomocą badania fizykalnego lub obrazowania, lub
   3. Jeśli choroba jest nie- lub oligo-sekrecyjna, ≥ 10% komórek plazmatycznych w biopsji/aspirancie szpiku kostnego w czasie nawrotu lub plazmocytoma jak opisano i/lub mierzalna choroba w pozytonowej tomografii emisyjnej, MR lub CT.
      Pacjenci muszą być gotowi do poddania się powtórnej aspiracji i biopsji szpiku kostnego w celu oceny odpowiedzi.
   4. Ze względu na trudność w ilościowym oznaczaniu konwencjonalną SPEP dla monoklonalnych białek IgA i IgD, bezwzględny wzrost o > 25% w porównaniu z poprzednim najniższym poziomem spełni wymagania kwalifikowalności dla progresji i kwalifikowalności do badania.

   UWAGA: Elektroforeza białek w moczu (UPEP) (z 24-godzinnej zbiórki) jest wymagana na początku badania; żadna metoda zastępcza nie jest akceptowalna.
   Mocz musi być oceniony w celu ustalenia odpowiedzi, jeśli początkowe białko M w moczu wynosi ≥ 200 mg/24 h.
   Należy pamiętać, że jeśli zarówno surowicze, jak i moczowe składniki M są obecne przed przeszczepem, oba powinny być ocenione w celu oceny odpowiedzi na CR.
   Dla pacjentów bez monoklonalnego białka w moczu ≥ 200 mg/24 godziny, test musi być powtórzony tylko w celu potwierdzenia CR.

6. Pacjenci mogli otrzymać dowolną liczbę i rodzaj wcześniejszych leczenia szpiczaka, w tym karfilzomib i przeciwciało anty-CD38, ale nie mogą być oporni na kombinację daratumumabu i karfilzomibu.
7. Pacjenci nie mogli otrzymać żadnej terapii anty-CD38 w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia w badaniu.
8. Poprzedni przeszczep allogeniczny jest dozwolony pod warunkiem, że pacjent nie otrzymuje ciągłej ogólnoustrojowej terapii dla choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD).
9. Poprzednia terapia skierowana na antygen dojrzewania komórek B (BCMA), w tym terapia komórkami CAR-T, koniugaty przeciwciał z lekami lub bispecyficzne cząsteczki wiążące, jest również dozwolona, pod warunkiem braku dowodów na zespół uwalniania cytokin lub zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowego.

10. Wykazanie odpowiedniej funkcji narządów, zgodnie z definicją poniżej; wszystkie badania przesiewowe muszą być uzyskane w ciągu 28 dni przed rejestracją.

    • Leukocyty (WBC): ≥ 1 500/mm³
    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC): ≥ 1 000/mm³ (dla osób z fenotypem Duffy null (łagodna neutropenia etniczna), najniższa dopuszczalna ANC wynosi 750/mm³)
    • Liczba płytek krwi: ≥ 75 000/mm³
    • Hemoglobina (Hgb): ≥ 8 g/dL
    • Obliczone klirens kreatyniny: ≥ 20 cc/min przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta
    • Całkowita bilirubina: ≤ 2 × górna granica normy (ULN) (z wyjątkiem pacjentów z podejrzeniem zespołu Gilberta [dziedziczna hiperbilirubinemia pośrednia], którzy muszą mieć całkowitą bilirubinę ≤ 3 × ULN)
    • Aminotransferaza asparaginianowa (AST): ≤ 3 × ULN
    • Aminotransferaza alaninowa (ALT): ≤ 3 × ULN
11. Kobiety w wieku rozrodczym, które są aktywne seksualnie z mężczyzną zdolnym do spłodzenia dziecka, muszą mieć negatywny test ciążowy (surowica lub mocz) w ciągu 7 dni przed rejestracją.
12. Kobiety w wieku rozrodczym, które są aktywne seksualnie z mężczyzną zdolnym do spłodzenia dziecka, muszą być gotowe do powstrzymania się od aktywności heteroseksualnej lub stosowania skutecznej metody(metod) antykoncepcji od momentu świadomej zgody, w trakcie badania i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce leku(ów) badawczych.
    Mężczyźni zdolni do spłodzenia dziecka muszą być gotowi do powstrzymania się od aktywności heteroseksualnej lub stosowania skutecznej metody(metod) antykoncepcji od rozpoczęcia leczenia, w trakcie badania i przez 3 miesiące po ostatniej dawce leku(ów) badawczych.
    Uczestnicy płci męskiej muszą zgodzić się nie oddawać spermy w tym samym okresie.
13. Zgodnie z oceną lekarza rekrutującego lub osoby wyznaczonej przez protokół, zdolność uczestnika do zrozumienia i przestrzegania procedur badania przez cały czas trwania badania.
14. Pacjenci ze znaną historią pozytywnego testu na ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) lub znanym zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS) mogą być włączeni, jeśli ładunek wirusowy w reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) jest niewykrywalny z/bez aktywnego leczenia, a bezwzględna liczba limfocytów wynosi ≥ 350/µl.
    Tacy uczestnicy mogą kontynuować terapię przeciwwirusową podczas leczenia w badaniu.
15. Pacjenci z pozytywnym testem na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV sAg) lub kwas rybonukleinowy wirusa zapalenia wątroby typu C (przeciwciało HCV) wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję mogą być włączeni, jeśli ładunek wirusowy w PCR jest niewykrywalny z/bez aktywnego leczenia.
    Tacy pacjenci mogą kontynuować terapię przeciwwirusową podczas leczenia.
    Ze względu na potencjalne ryzyko reaktywacji HBV i HCV z karfilzomibem, uczestnicy muszą mieć badanie przesiewowe HBs Ag i HBc Ab.
16. Uczestnik gotowy do dostarczenia obowiązkowej biopsji szpiku kostnego i laboratoryjnych badań krwi obwodowej wyłącznie w celach badawczych.

Kryteria wykluczenia:

1. Aktywna infekcja wymagająca ogólnoustrojowej terapii (Uwaga: uczestnicy mogą być włączeni, jeśli zakończą terapię antybiotykową do czasu faktycznego rozpoczęcia leczenia).
2. Ciaża lub karmienie piersią (UWAGA: mleko matki nie może być przechowywane do przyszłego użytku, podczas gdy matka jest leczona w badaniu).
3. Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który jest aktywny i/lub postępujący, wymagający pilnego lub nowego leczenia.
   Wyłączenia obejmują raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka in situ szyjki macicy lub pęcherza moczowego, raka prostaty na stabilnej terapii hormonalnej, DCIS lub inny nowotwór, w którym uczestnik był wolny od choroby przez co najmniej trzy lata.
   Pacjenci, którzy przeszli zabieg leczniczy z powodu innego nowotworu złośliwego, są kwalifikowalni.
4. Aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
   UWAGA: Uczestnicy, którzy są objawowi i nie przeszli wcześniejszego obrazowania mózgu, muszą przejść tomografię komputerową (CT) głowy lub MRI mózgu w ciągu 28 dni przed rejestracją, aby wykluczyć przerzuty do mózgu.
5. Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości (stopień 3 lub więcej) na przeciwciało anty-CD38, które zdaniem badacza wyklucza stosowanie tych leków.
6. Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym, ale nie ograniczając się do, trwającej lub aktywnej infekcji, objawowej zastoinowej niewydolności serca (klasa NYHA III i IV), niestabilnej dławicy piersiowej, niekontrolowanej arytmii serca lub choroby psychicznej/sytuacji społecznej, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami badania.
7. Leczenie dowolnym lekiem badawczym w ciągu 14 dni przed rejestracją.
8. Jakakolwiek wcześniej aktywna dysfunkcja przewodu pokarmowego, która uniemożliwia pacjentowi połykanie tabletek lub zakłóca wchłanianie leczenia badawczego.
   Jest to prawdopodobnie rzadkie zjawisko.
9. Leczenie umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami/induktorami CYP3A w ciągu 7 dni przed Dniem 1 Cyklu 1. Silne inhibitory CYP3A4 obejmują klarytromycynę, erytromycynę, diltiazem, itrakonazol, ketokonazol, rytonawir, werapamil, złocień i grejpfrut.
   Induktory CYP3A4 obejmują fenobarbital, fenytoinę, ryfampicynę i dziurawiec.
   Dla pacjentów otrzymujących diltiazem lub werapamil, alternatywna terapia będzie musiała być zastąpiona, jeśli to konieczne, jeśli lek nie może być bezpiecznie odstawiony.
10. Aktualnie otrzymujący silny inhibitor/induktor CYP3A4 i niezdolny do odstawienia takich leków.
11. Poprzednia ekspozycja na związek SINE, w tym selineksor.
12. Ekspozycja na terapię skierowaną przeciwko CD38 (np. daratumumab; izatuksymab; daratumumab/hialuronidaza) w ciągu 6 miesięcy od rejestracji w badaniu.
13. Pacjenci z echokardiogramem lub innym badaniem obrazowym serca pokazującym LVEF < 40% w ciągu 60 dni od rejestracji w badaniu.
14. Obecność białaczki komórek plazmatycznych w czasie rejestracji.
15. Pacjenci z historią zespołu POEMS lub pierwotnej amyloidozy AL są wykluczeni.