Studio di Selinexor con Carfilzomib, Isatuximab e Desametasone per Pazienti con Mieloma Multiplo Recidivante e/o Refrattario

Criteri di inclusione:

1. Consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA per il rilascio di informazioni sanitarie personali. NOTA: L'autorizzazione HIPAA può essere inclusa nel consenso informato o ottenuta separatamente.
2. Età ≥ 18 anni al momento del consenso.
3. Stato di Performance ECOG di ≤2 entro 28 giorni prima della registrazione. Uno stato di performance >2 sarà consentito solo se correlato a dolore osseo che si prevede migliori con il trattamento.
4. Pazienti con diagnosi di MM recidivato o recidivato/refrattario che hanno ricevuto almeno 1 linea di terapia precedente. Nella componente di fase 2, arricchiremo specificamente i pazienti con caratteristiche di alto rischio con l'obiettivo di includere ≥50% della popolazione arruolata (almeno 25 pazienti) con malattia ad alto rischio. La malattia ad alto rischio è definita come la presenza di R-ISS 3, guadagno/amplificazione 1q21 o t(4;14), t(14;16), delezione p53, guadagno/amplificazione 1q21 come definito da analisi FISH e/o citogenetica. Ai fini dello studio, il MM ultra-alto rischio sarà definito come 2 o più di queste anomalie citogenetiche ad alto rischio. Saranno idonei anche i pazienti noti per avere tali anomalie in precedenti analisi FISH e/o test citogenetici, se i risultati del midollo osseo nello studio non sono disponibili o non ottenibili. Pertanto, l'arruolamento di pazienti senza queste caratteristiche si fermerà una volta arruolati e trattati 25 pazienti a rischio standard, non mutati. Refrattario è definito come pazienti che recidivano durante o entro 60 giorni dalla terapia, secondo IMWG.

5. I pazienti devono avere malattia misurabile come definito da almeno uno dei seguenti:

   1. Una proteina monoclonale (M-proteina): ≥ 0,5 g/dL sull'elettroforesi proteica sierica o ≥ 200 mg di proteina monoclonale su proteine urinarie delle 24 ore o catena leggera sierica coinvolta ≥ 10 mg/dL al momento della recidiva, o
   2. Plasmocitoma dimostrato da biopsia che può essere valutato con esame fisico o imaging, o
   3. Se non secretorio o oligosecretorio, ≥10% di plasmacellule su biopsia/aspirato di midollo osseo al momento della recidiva o plasmocitoma come descritto e/o malattia valutabile mediante tomografia a emissione di positroni, sia RM che TC. I pazienti devono essere disposti a sottoporsi a ripetuto aspirato e biopsia del midollo osseo per valutare la risposta.
   4. A causa della difficoltà di quantificazione utilizzando la SPEP convenzionale per le proteine monoclonali IgA e IgD, un aumento assoluto > 25% rispetto al precedente nadir soddisferà i requisiti di idoneità per la progressione e l'idoneità allo studio.

   NOTA: L'elettroforesi proteica urinaria (UPEP) (su raccolta di 24 ore) è richiesta al basale; nessun metodo sostitutivo è accettabile. Le urine devono essere valutate per stabilire la risposta se il picco M urinario basale è ≥ 200 mg/24 h. Si noti che se sono presenti sia componenti M sierici che urinari prima del trapianto, entrambi dovrebbero essere valutati per valutare la risposta per CR. Per i pazienti senza una proteina monoclonale urinaria ≥200 mg/24 ore, il test deve essere ripetuto solo per corroborare la CR.

6. I pazienti possono aver ricevuto qualsiasi numero e tipo di trattamenti precedenti per il mieloma, incluso carfilzomib e un anticorpo anti-CD38, ma non possono essere refrattari alla combinazione di daratumumab e carfilzomib.
7. I pazienti non possono aver ricevuto alcuna terapia anti-CD38 entro 6 mesi dall'inizio del trattamento dello studio.
8. È consentito un precedente trapianto allogenico a condizione che il paziente non stia ricevendo una terapia sistemica continua per la malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD).
9. È consentita anche una precedente terapia diretta contro l'antigene di maturazione delle cellule B (BCMA), inclusa la terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR-T), coniugati anticorpo-farmaco o engager bispecifici, a condizione che non vi sia evidenza di sindrome da rilascio di citochine residua o sindrome da neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie.

10. Dimostrare una funzione d'organo adeguata come definito di seguito; tutti gli esami di screening devono essere ottenuti entro 28 giorni prima della registrazione.

    • Globuli bianchi (WBC): ≥ 1.500/mm3
    • Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC): ≥ 1.000/mm3 (Per soggetti con fenotipo Duffy null noto (neutropenia etnica benigna), l'ANC minimo accettabile sarà 750/mm3)
    • Piastrine: ≥75.000/mm3
    • Emoglobina (Hgb): ≥ 8 g/dL
    • Clearance della creatinina calcolata: ≥ 20 cc/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault
    • Bilirubina totale: ≤ 2 × limite superiore del normale (ULN) (tranne i pazienti con sospetta sindrome di Gilbert [iperbilirubinemia indiretta ereditaria] che devono avere una bilirubina totale ≤ 3x ULN)
    • Aspartato aminotransferasi (AST): ≤ 3 × ULN
    • Alanina aminotransferasi (ALT): ≤ 3 × ULN
11. Le donne in età fertile che sono sessualmente attive con un uomo in grado di generare un figlio devono avere un test di gravidanza negativo (sierico o urinario) entro 7 giorni prima della registrazione.
12. Le donne in età fertile che sono sessualmente attive con un uomo in grado di generare un figlio devono essere disposte ad astenersi dall'attività eterosessuale o utilizzare un metodo(i) contraccettivo efficace dal momento del consenso informato, durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco(i) dello studio. Gli uomini in grado di generare un figlio devono essere disposti ad astenersi dall'attività eterosessuale o utilizzare un metodo(i) contraccettivo efficace dall'inizio del trattamento, durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco(i) dello studio. I partecipanti maschi devono accettare di non donare sperma durante questo stesso periodo.
13. Come determinato dal medico arruolante o dal designato del protocollo, capacità del soggetto di comprendere e rispettare le procedure dello studio per l'intera durata dello studio
14. I pazienti con storia nota di test positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) nota possono essere arruolati se la carica virale mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) è non rilevabile con/senza trattamento attivo e il conteggio assoluto dei linfociti è ≥ 350/ul. Tali soggetti possono rimanere in terapia antivirale durante il trattamento dello studio.
15. I pazienti con test positivo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o acido ribonucleico del virus dell'epatite C (anticorpo HCV) che indica infezione acuta o cronica possono essere arruolati se la carica virale mediante PCR è non rilevabile con/senza trattamento attivo. Tali pazienti possono rimanere in terapia antivirale durante il trattamento. A causa di un potenziale rischio di riattivazione di HBV ed epatite C con carfilzomib, i soggetti devono sottoporsi a screening per HBs Ag e HBc Ab.
16. Soggetto disposto a fornire biopsia del midollo osseo obbligatoria e test di laboratorio del sangue periferico solo per scopi di ricerca.

Criteri di esclusione:

1. Infezione attiva che richiede terapia sistemica (Nota: i soggetti possono essere arruolati se completeranno la terapia antibiotica entro la data di inizio effettivo del trattamento)
2. Gravidanza o allattamento (NOTA: il latte materno non può essere conservato per uso futuro mentre la madre è in trattamento nello studio).
3. Neoplasia maligna aggiuntiva nota che è attiva e/o progressiva, che richiede trattamento urgente o nuovo. Le eccezioni includono carcinoma basocellulare o squamocellulare della pelle, cancro cervicale o vescicale in situ, cancro alla prostata in terapia ormonale stabile, DCIS o altro cancro per il quale il soggetto è stato libero da malattia per almeno tre anni. I pazienti che hanno subito una procedura curativa per un'altra neoplasia maligna sono idonei.
4. Metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC). NOTA: I soggetti che sono sintomatici e non hanno precedentemente eseguito imaging cerebrale devono sottoporsi a una tomografia computerizzata (TC) della testa o risonanza magnetica cerebrale entro 28 giorni prima della registrazione per escludere metastasi cerebrali.
5. Storia di grave reazione di ipersensibilità (grado 3 o superiore) a un anticorpo anti-CD38 che, secondo l'opinione dello sperimentatore, esclude l'uso di questi farmaci.
6. Malattia intercorrente non controllata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe NYHA III e IV), angina pectoris instabile, aritmia cardiaca non controllata o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero l'aderenza ai requisiti dello studio.
7. Trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale entro 14 giorni prima della registrazione.
8. Qualsiasi precedente disfunzione gastrointestinale attiva che impedisca al paziente di deglutire le compresse o interferisca con l'assorbimento del trattamento dello studio. È probabile che si tratti di un evento raro.
9. Trattamento con inibitori/induttori moderati o forti di CYP3A entro 7 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1. Gli inibitori potenti di CYP3A4 includono claritromicina, eritromicina, diltiazem, itraconazolo, ketoconazolo, ritonavir, verapamil, goldenseal e pompelmo. Gli induttori di CYP3A4 includono fenobarbital, fenitoina, rifampicina ed erba di San Giovanni. Per i pazienti che ricevono diltiazem o verapamil, sarà necessario sostituire la terapia alternativa, se necessario, se il farmaco non può essere sospeso in sicurezza.
10. Attualmente in trattamento con un forte inibitore/induttore di CYP3A4 e incapace di sospendere tali farmaci.
11. Precedente esposizione a un composto SINE, incluso selinexor.
12. Esposizione a terapia diretta anti-CD38 (es. daratumumab; isatuximab; daratumumab/ialuronidasi) entro 6 mesi dalla registrazione allo studio.
13. Pazienti con ecocardiogramma o altro studio di imaging cardiaco che mostra una FEVS di <40% entro 60 giorni dalla registrazione allo studio.
14. Presenza di leucemia plasmacellulare al momento della registrazione
15. I pazienti con storia di sindrome POEMS o amiloidosi AL primaria sono esclusi