Undersøgelse af Selinexor med Carfilzomib, Isatuximab og Dexamethason til patienter med recidiverende og/eller refraktær multipel myelom

Inklusionskriterier:

1. Skriftlig informeret samtykke og HIPAA-autorisering til frigivelse af personlige sundhedsoplysninger. BEMÆRK: HIPAA-autorisering kan indgå i det informerede samtykke eller indhentes separat.
2. Alder ≥ 18 år på samtykkets tidspunkt.
3. ECOG Performance Status på ≤2 inden for 28 dage før registrering. En performance status på >2 vil kun være tilladt, hvis den er relateret til knoglesmerter, som forventes at forbedres med behandling.
4. Patienter med en diagnose af relapseret eller relapseret/refraktær MM, som har modtaget mindst 1 linje tidligere terapi. I fase 2-komponenten vil vi specifikt berige for patienter med højrisikofunktioner med det mål at inkludere ≥50 % af den indskrevne population (mindst 25 patienter) med højrisikosygdom. Højrisikosygdom defineres som tilstedeværelse af R-ISS 3, gain/amp 1q21 eller t(4;14), t(14;16), p53-deletion, 1q21 gain/amp som defineret af FISH og/eller cytogenetisk analyse. Til studiet vil ultra-højrisiko MM defineres som 2 eller flere af disse højrisiko cytogenetiske abnormiteter. Patienter, der kendes at bære sådanne abnormiteter på tidligere FISH-analyse og/eller cytogenetisk test, vil også være berettigede, hvis resultater fra benmarvsprøver under studiet er utilgængelige eller ikke kan indhentes. Derfor vil indskrivning af patienter uden disse funktion(er) ophøre, når 25 standardrisiko, ikke-muterede patienter er indskrevet og behandlet. Refraktær defineres som patienter, der relapserer under eller inden for 60 dage efter terapi, ifølge IMWG.

5. Patienter skal have målebar sygdom som defineret af mindst en af følgende:

   1. Et monoklonalt protein (M-protein): ≥ 0,5 g/dL på serumproteinelektroforese eller ≥ 200 mg monoklonalt protein på et 24-timers urinprotein eller involveret serum letkæde ≥ 10 mg/dL på relapsetidspunktet, eller
   2. Biopsibevist plasmacytom, der kan vurderes ved fysisk undersøgelse eller billeddiagnostik, eller
   3. Hvis ikke- eller oligosekretorisk, ≥10 % plasmaceller på BM-biopsi/aspirat på relapsetidspunktet eller plasmacytom som beskrevet og/eller evaluerbar sygdom ved positronemissionstomografi, enten MR eller CT. Patienter skal være villige til at gennemgå gentagen BM-aspirat og biopsi for at vurdere respons.
   4. På grund af vanskelighederne ved kvantificering ved konventionel SPEP af IgA- og IgD-monoklonale proteiner, vil en absolut stigning på >25 % over tidligere nadir opfylde berettigelseskravene for progression og studieberettigelse.

   BEMÆRK: Urinproteinelektroforese (UPEP) (på et 24-timers indsamling) kræves ved baseline; ingen erstatningsmetode er acceptabel. Urin skal vurderes for at fastslå respons, hvis baseline urin M-spids er ≥ 200 mg/24 t. Bemærk, at hvis både serum- og urin M-komponenter er til stede før transplantation, skal begge vurderes for at evaluere respons for CR. For patienter uden et monoklonalt urinprotein ≥200 mg/24 timer, skal testen kun gentages for at bekræfte CR.

6. Patienter kan have modtaget et hvilket som helst antal og type tidligere behandlinger for myelom, inklusive carfilzomib og et anti-CD38-antistof, men må ikke være refraktære over for kombinationen af daratumumab og carfilzomib.
7. Patienter må ikke have modtaget nogen anti-CD38-terapi inden for 6 måneder før start af studiebehandling.
8. Tidligere allogen transplantation er tilladt, forudsat at patienten ikke modtager igangværende systemisk terapi for graft-versus-host-sygdom (GVHD).
9. Tidligere B-cellemodningsantigen (BCMA)-rettet terapi, inklusive chimært antigen receptor T-celleterapi (CAR-T) transplantation, antistof-lægemiddelkonjugater eller bispecifikke engagers er også tilladt, forudsat der ikke er tegn på resterende cytokinfrigivelsessyndrom eller immuneffektorcelle-associeret neurotoksisitetssyndrom.

10. Demonstrer tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor; alle screeningsprøver skal indhentes inden for 28 dage før registrering.

    • Hvide blodlegemer (WBC): ≥ 1.500/mm³
    • Absolut neutrofilantal (ANC): ≥ 1.000/mm³ (For forsøgspersoner med kendt Duffy null-fænotype (benign etnisk neutropeni), vil det laveste acceptable ANC være 750/mm³)
    • Blodpladeantal: ≥75.000/mm³
    • Hæmoglobin (Hgb): ≥ 8 g/dL
    • Beregnet kreatininclearance: ≥ 20 cc/min ved brug af Cockcroft-Gault-formlen
    • Total bilirubin: ≤ 2 × øvre grænse for normal (ULN) (undtagen patienter med mistænkt Gilberts syndrom [hereditær indirekte hyperbilirubinæmi], som skal have et total bilirubin på ≤ 3x ULN)
    • Aspartataminotransferase (AST): ≤ 3 × ULN
    • Alaninaminotransferase (ALT): ≤ 3 × ULN
11. Kvinder i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med en mand, der kan blive far til et barn, skal have en negativ graviditetstest (serum eller urin) inden for 7 dage før registrering.
12. Kvinder i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med en mand, der kan blive far til et barn, skal være villige til at afholde sig fra heteroseksuel aktivitet eller bruge en effektiv metode(r) til prævention fra tidspunktet for informeret samtykke, under studiet og i 6 måneder efter sidste dosis af studielægemiddel(ler). Mænd, der kan blive far til et barn, skal være villige til at afholde sig fra heteroseksuel aktivitet eller bruge en effektiv metode(r) til prævention fra behandlingens start, under studiet og i 3 måneder efter sidste dosis af studielægemiddel(ler). Mandlige deltagere skal acceptere ikke at donere sæd i samme tidsperiode.
13. Som bestemt af den indskrivende læge eller protokoludpeget, evnen hos forsøgspersonen til at forstå og overholde studieprocedurer for hele studieperioden.
14. Patienter med kendt historie for positiv test for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS) kan indskrives, hvis viralbelastningen ved polymerasekædereaktion (PCR) er umålebar med/uden aktiv behandling og absolut lymfocytantal er ≥ 350/µl. Sådanne forsøgspersoner kan forblive på antiviral terapi under studiebehandling.
15. Patienter med en positiv test for hepatitis B-virus overfladeantigen (HBV sAg) eller hepatitis C-virus ribonukleinsyre (HCV-antistof), der indikerer akut eller kronisk infektion, kan indskrives, hvis viralbelastningen ved PCR er umålebar med/uden aktiv behandling. Sådanne patienter kan forblive på viral terapi under behandling. På grund af en potentiel HBV- og HepC-reaktiveringsrisiko med carfilzomib, skal forsøgspersonerne have HBs Ag- og HBc Ab-screening.
16. Forsøgsperson villig til at levere obligatorisk knoglemarvsbiopsi og perifert blodlaboratorietestning udelukkende til forskningsformål.

Eksklusionskriterier:

1. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi (Bemærk: forsøgspersoner kan indskrives, hvis de vil afslutte antibiotikaterapi ved selve behandlingens startdato).
2. Gravid eller ammende (BEMÆRK: modermælk kan ikke opbevares til fremtidig brug, mens moderen behandles i studiet).
3. Kendt yderligere malignitet, der er aktiv og/eller progressiv, og kræver akut eller ny behandling. Undtagelser inkluderer basalcelle- eller pladecellehudkræft, in situ livmoderhals- eller blærekræft, prostatakræft på stabil hormonterapi, DCIS eller anden kræft, hvor forsøgspersonen har været sygdomfri i mindst tre år. Patienter, der har gennemgået en kurativ procedure for en anden malignitet, er berettigede.
4. Aktive centrale nervesystem (CNS) metastaser. BEMÆRK: Forsøgspersoner, der er symptomatiske og ikke har gennemgået tidligere hjernebilleddiagnostik, skal gennemgå en hovedcomputertomografi (CT) scanning eller hjerne-MRI inden for 28 dage før registrering for at udelukke hjernemetastaser.
5. Historie for svær overfølsomhedsreaktion (grad 3 eller mere) over for et anti-CD38-antistof, som efter forskerens mening udelukker brugen af disse lægemidler.
6. Ukontrolleret samtidig sygdom inklusive, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (NYHA klasse III og IV), ustabil angina pectoris, ukontrolleret hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekravene.
7. Behandling med ethvert undersøgelseslægemiddel inden for 14 dage før registrering.
8. Enhver tidligere aktiv gastrointestinal dysfunktion, der forhindrer patienten i at sluge tabletter eller forstyrrer absorptionen af studiebehandling. Dette vil sandsynligvis være en sjælden forekomst.
9. Behandling med moderate eller stærke hæmmere/inducere af CYP3A inden for 7 dage før dag 1 af cyklus 1. Potente hæmmere af CYP3A4 inkluderer clarithromycin, erythromycin, diltiazem, itraconazol, ketoconazol, ritonavir, verapamil, gyldenlak og grapefrugt. Inducere af CYP3A4 inkluderer phenobarbital, phenytoin, rifampicin og perikon. For patienter, der modtager diltiazem eller verapamil, skal alternativ terapi erstattes, hvis nødvendigt, hvis lægemidlet ikke sikkert kan afbrydes.
10. Modtager i øjeblikket en stærk CYP3A4-hæmmer/inducer og er ude af stand til at afbryde sådanne lægemidler.
11. Tidligere eksponering for en SINE-forbindelse, inklusive selinexor.
12. Eksponering for anti-CD38-retteret terapi (f.eks. daratumumab; isatuximab; daratumumab/hyaluronidase) inden for 6 måneder efter studieregistrering.
13. Patienter med et ekokardiogram eller anden kardial billeddiagnostik, der viser en LVEF på <40 % inden for 60 dage efter studieregistrering.
14. Tilstedeværelse af plasmacelleleukæmi på registreringstidspunktet.
15. Patienter med en historie for POEMS-syndrom eller primær AL-amyloidose er ekskluderet.