Estudio de Selinexor con Carfilzomib, Isatuximab y Dexametasona para Pacientes con Mieloma Múltiple Recurrente y/o Refractario

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito y autorización HIPAA para la divulgación de información de salud personal. NOTA: La autorización HIPAA puede incluirse en el consentimiento informado o obtenerse por separado.
2. Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento.
3. Estado funcional ECOG de ≤2 dentro de los 28 días previos al registro. Se permitirá un estado funcional >2 solo si está relacionado con dolor óseo que se espera que mejore con el tratamiento.
4. Pacientes con diagnóstico de mieloma múltiple (MM) recidivante o recidivante/refractario que hayan recibido al menos 1 línea de terapia previa. En el componente de fase 2, enriqueceremos específicamente a pacientes con características de alto riesgo con el objetivo de incluir ≥50% de la población inscrita (un mínimo de 25 pacientes) con enfermedad de alto riesgo. La enfermedad de alto riesgo se define como la presencia de R-ISS 3, ganancia/amplificación 1q21 o t(4;14), t(14;16), deleción p53, ganancia/amplificación 1q21 según lo definido por FISH y/o análisis citogenético. Para los fines del estudio, el MM de ultra alto riesgo se definirá como 2 o más de estas anomalías citogenéticas de alto riesgo. También serán elegibles los pacientes que se sepa que portan tales anomalías en análisis FISH previos y/o pruebas citogenéticas, si los resultados del estudio de médula ósea no están disponibles o no se pueden obtener. Por lo tanto, la inscripción de pacientes sin estas características se detendrá una vez que se hayan inscrito y tratado 25 pacientes de riesgo estándar no mutados. Refractario se define como pacientes que recaen durante o dentro de los 60 días posteriores a la terapia, según IMWG.

5. Los pacientes deben tener enfermedad medible definida por al menos uno de los siguientes:

   1. Una proteína monoclonal (proteína M): ≥ 0.5 g/dL en electroforesis de proteínas séricas o ≥ 200 mg de proteína monoclonal en una proteína urinaria de 24 horas o cadena ligera sérica involucrada ≥ 10 mg/dL en el momento de la recaída, o
   2. Plasmocitoma probado por biopsia que pueda evaluarse mediante examen físico o imágenes, o
   3. Si son no secretoras u oligosecretoras, ≥10% de células plasmáticas en biopsia/aspiración de médula ósea en el momento de la recaída o plasmocitoma como se describe y/o enfermedad evaluable por tomografía por emisión de positrones, ya sea RM o TC. Los pacientes deben estar dispuestos a someterse a una nueva aspiración y biopsia de médula ósea para evaluar la respuesta.
   4. Debido a la dificultad de cuantificación usando SPE convencional de proteínas monoclonales IgA e IgD, un aumento absoluto > 25 % sobre el nadir previo cumplirá con los requisitos de elegibilidad para progresión y elegibilidad del estudio.

   NOTA: Se requiere electroforesis de proteínas en orina (UPEP) (en una recolección de 24 h) al inicio; no se acepta ningún método sustituto. Se debe evaluar la orina para establecer la respuesta si el pico M en orina basal es ≥ 200 mg/24 h. Tenga en cuenta que si ambos componentes M séricos y urinarios están presentes antes del trasplante, ambos deben evaluarse para evaluar la respuesta para RC. Para pacientes sin una proteína monoclonal en orina ≥200 mg/24 horas, la prueba solo necesita repetirse para corroborar la RC.

6. Los pacientes pueden haber recibido cualquier número y tipo de tratamientos previos para mieloma, incluidos carfilzomib y un anticuerpo anti-CD38, pero no pueden ser refractarios a la combinación de daratumumab y carfilzomib.
7. Los pacientes no pueden haber recibido ninguna terapia anti-CD38 dentro de los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
8. Se permite un trasplante alogénico previo, siempre que el paciente no esté recibiendo terapia sistémica continua para la enfermedad de injerto contra huésped (EICH).
9. También se permite la terapia previa dirigida al antígeno de maduración de células B (BCMA), incluida la terapia con células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T), conjugados de anticuerpo-fármaco o biespecíficos, siempre que no haya evidencia de síndrome de liberación de citocinas residual o síndrome de neurotoxicidad asociada a células efectoras inmunes.

10. Demostrar función orgánica adecuada según se define a continuación; todos los análisis de detección deben obtenerse dentro de los 28 días previos al registro.

    • Glóbulos blancos (GB): ≥ 1,500/mm³
    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN): ≥ 1,000/mm³ a (Para sujetos con fenotipo nulo de Duffy conocido (neutropenia étnica benigna), el RAN más bajo aceptable será 750/mm³)
    • Recuento de plaquetas: ≥75,000/mm³
    • Hemoglobina (Hgb): ≥ 8 g/dL
    • Aclaramiento de creatinina calculado: ≥ 20 cc/min usando la fórmula de Cockcroft-Gault
    • Bilirrubina total: ≤ 2 × límite superior de lo normal (LSN) (excepto pacientes con sospecha de síndrome de Gilbert [hiperbilirrubinemia indirecta hereditaria] que deben tener una bilirrubina total de ≤ 3× LSN)
    • Aspartato aminotransferasa (AST): ≤ 3 × LSN
    • Alanina aminotransferasa (ALT): ≤ 3 × LSN
11. Mujeres en edad fértil que sean sexualmente activas con un hombre capaz de engendrar un hijo deben tener una prueba de embarazo (suero u orina) negativa dentro de los 7 días previos al registro.
12. Las mujeres en edad fértil que sean sexualmente activas con un hombre capaz de engendrar un hijo deben estar dispuestas a abstenerse de actividad heterosexual o usar un método(s) anticonceptivo efectivo desde el momento del consentimiento informado, durante el estudio y durante 6 meses después de la última dosis del fármaco(s) del estudio. Los hombres capaces de engendrar un hijo deben estar dispuestos a abstenerse de actividad heterosexual o a usar un método(s) anticonceptivo efectivo desde el inicio del tratamiento, durante el estudio y durante 3 meses después de la última dosis del fármaco(s) del estudio. Los participantes masculinos deben aceptar no donar esperma durante este mismo período.
13. Según lo determinado por el médico inscrito o el designado del protocolo, capacidad del sujeto para comprender y cumplir con los procedimientos del estudio durante toda la duración del estudio.
14. Los pacientes con antecedentes conocidos de prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido pueden inscribirse si la carga viral por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es indetectable con/sin tratamiento activo y el recuento absoluto de linfocitos es ≥ 350/ul. Dichos sujetos pueden permanecer en terapia antiviral durante el tratamiento del estudio.
15. Los pacientes con una prueba positiva para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (AgHBs) o ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (anticuerpo contra el VHC) que indique infección aguda o crónica pueden inscribirse si la carga viral por PCR es indetectable con/sin tratamiento activo. Dichos pacientes pueden permanecer en terapia viral mientras estén en tratamiento. Debido a un riesgo potencial de reactivación de VHB y VHC con carfilzomib, se requiere que los sujetos tengan detección de AgHBs y anticuerpo anti-HBc.
16. Sujeto dispuesto a proporcionar biopsia de médula ósea obligatoria y pruebas de laboratorio de sangre periférica solo con fines de investigación.

Criterios de exclusión:

1. Infección activa que requiera terapia sistémica (Nota: los sujetos pueden inscribirse si completarán la terapia con antibióticos para el momento de la fecha de inicio real del tratamiento).
2. Embarazada o en período de lactancia (NOTA: la leche materna no puede almacenarse para uso futuro mientras la madre esté siendo tratada en el estudio).
3. Malignidad adicional conocida que esté activa y/o progresiva, que requiera tratamiento urgente o nuevo. Las excepciones incluyen cáncer de piel de células basales o escamosas, cáncer cervical o de vejiga in situ, cáncer de próstata en terapia hormonal estable, DCIS u otro cáncer por el cual el sujeto ha estado libre de enfermedad durante al menos tres años. Los pacientes que se hayan sometido a un procedimiento curativo para otra malignidad son elegibles.
4. Metástasis activas del sistema nervioso central (SNC). NOTA: Los sujetos que son sintomáticos y no se han sometido a imágenes cerebrales previas deben someterse a una tomografía computarizada (TC) de cabeza o una resonancia magnética cerebral dentro de los 28 días previos al registro para excluir metástasis cerebrales.
5. Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave (grado 3 o más) a un anticuerpo anti-CD38 que, en opinión del investigador, excluye el uso de estos fármacos.
6. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase III y IV de la NYHA), angina de pecho inestable, arritmia cardíaca no controlada o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
7. Tratamiento con cualquier fármaco en investigación dentro de los 14 días previos al registro.
8. Cualquier disfunción gastrointestinal previamente activa que impida al paciente tragar tabletas o interfiera con la absorción del tratamiento del estudio. Es probable que esto sea una ocurrencia rara.
9. Tratamiento con inhibidores/inductores moderados o fuertes de CYP3A dentro de los 7 días previos al Día 1 del Ciclo 1. Los inhibidores potentes de CYP3A4 incluyen claritromicina, eritromicina, diltiazem, itraconazol, ketoconazol, ritonavir, verapamilo, sello de oro y pomelo. Los inductores de CYP3A4 incluyen fenobarbital, fenitoína, rifampicina y hierba de San Juan. Para pacientes que reciben diltiazem o verapamilo, será necesario sustituir terapia alternativa, si es necesario, si el fármaco no puede suspenderse de manera segura.
10. Actualmente recibiendo un inhibidor/inductor fuerte de CYP3A4 e incapaz de suspender dichos medicamentos.
11. Exposición previa a un compuesto SINE, incluido selinexor.
12. Exposición a terapia dirigida anti-CD38 (ej. daratumumab; isatuximab; daratumumab/hialuronidasa) dentro de los 6 meses posteriores al registro del estudio.
13. Pacientes con un ecocardiograma u otro estudio de imágenes cardíacas que muestre una FEVI de <40% dentro de los 60 días posteriores al registro del estudio.
14. Presencia de leucemia de células plasmáticas en el momento del registro.
15. Se excluyen pacientes con antecedentes de síndrome POEMS o amiloidosis AL primaria.