Estudo de Selinexor com Carfilzomib, Isatuximab e Dexametasona para Doentes com Mieloma Múltiplo Recidivante e/ou Refratário

Critérios de Inclusão:

1. Consentimento informado por escrito e autorização HIPAA para divulgação de informações pessoais de saúde. NOTA: A autorização HIPAA pode estar incluída no consentimento informado ou obtida separadamente.
2. Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento.
3. Estado de Performance ECOG ≤2 dentro de 28 dias antes do registo. Será permitido um estado de performance >2 apenas se estiver relacionado com dor óssea que se espera que melhore com o tratamento.
4. Pacientes com diagnóstico de mieloma múltiplo (MM) recidivante ou recidivante/refratário que tenham recebido pelo menos 1 linha de terapia prévia. No componente da fase 2, iremos especificamente enriquecer a amostra com pacientes com características de alto risco, com o objetivo de incluir ≥50% da população inscrita (um mínimo de 25 pacientes) com doença de alto risco. Doença de alto risco é definida como a presença de R-ISS 3, ganho/amplificação 1q21 ou t(4;14), t(14;16), deleção p53, ganho/amplificação 1q21 conforme definido por análise FISH e/ou citogenética. Para efeitos do estudo, MM de risco ultra-alto será definido como 2 ou mais destas anormalidades citogenéticas de alto risco. Pacientes conhecidos por apresentar tais anormalidades em análises FISH e/ou testes citogenéticos anteriores também serão elegíveis, se os resultados da medula óssea durante o estudo não estiverem disponíveis ou não forem obtidos. Portanto, a inscrição de pacientes sem estas características será interrompida assim que 25 pacientes de risco padrão, não mutados, forem inscritos e tratados. Refratário é definido como pacientes que recidivam durante ou dentro de 60 dias após a terapia, conforme IMWG.

5. Os pacientes devem ter doença mensurável conforme definido por pelo menos um dos seguintes:

   1. Uma proteína monoclonal (proteína M): ≥ 0,5g/dL na eletroforese de proteínas séricas ou ≥ 200 mg de proteína monoclonal numa proteinúria de 24 horas ou cadeia leve sérica envolvida ≥ 10 mg/dl no momento da recidiva, ou
   2. Plasmocitoma comprovado por biópsia que possa ser avaliado por exame físico ou imagiologia, ou
   3. Se não secretor ou oligo secretor, ≥10% de plasmócitos na biópsia/aspiração da medula óssea (BM) no momento da recidiva ou plasmocitoma como descrito e/ou doença avaliável por tomografia por emissão de positrões, seja RM ou TC. Os pacientes devem estar dispostos a realizar nova aspiração e biópsia da medula óssea para avaliar a resposta.
   4. Devido à dificuldade de quantificação usando SPE convencional de proteínas monoclonais IgA e IgD, um aumento absoluto de > 25% sobre o nadir anterior preencherá os requisitos de elegibilidade para progressão e elegibilidade para o estudo.

   NOTA: Eletroforese de proteínas na urina (UPEP) (numa recolha de 24-h) é obrigatória na linha de base; nenhum método substituto é aceitável. A urina deve ser avaliada para estabelecer a resposta se o pico M na urina basal for ≥ 200 mg/24 h. Note-se que se estiverem presentes componentes M séricos e urinários antes do transplante, ambos devem ser avaliados para avaliar a resposta para RC. Para pacientes sem uma proteína monoclonal na urina ≥200mg/24 horas, o teste só precisa de ser repetido para corroborar a RC.

6. Os pacientes podem ter recebido qualquer número e tipo de tratamentos anteriores para mieloma, incluindo carfilzomib e um anticorpo anti-CD38, mas não podem ser refratários à combinação de daratumumab e carfilzomib.
7. Os pacientes não podem ter recebido qualquer terapia anti-CD38 dentro de 6 meses do início do tratamento do estudo.
8. Transplante alogénico anterior é permitido, desde que o paciente não esteja a receber terapia sistémica contínua para doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD).
9. Terapia anterior direcionada ao antigénio de maturação de células B (BCMA), incluindo terapia com células T com recetor de antigénio quimérico (CAR-T), conjugados anticorpo-fármaco ou agentes biespecíficos, também é permitida, desde que não haja evidência de síndrome de libertação de citocinas residual ou síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras imunes.

10. Demonstrar função orgânica adequada conforme definido abaixo; todos os exames de rastreio devem ser obtidos dentro de 28 dias antes do registo.

    • Glóbulos brancos (GB): ≥ 1.500/mm3
    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC): ≥ 1.000/mm3 (Para indivíduos com fenótipo Duffy nulo conhecido (neutropenia étnica benigna), a ANC mínima aceitável será 750/mm3)
    • Contagem de plaquetas: ≥75.000/mm3
    • Hemoglobina (Hgb): ≥ 8 g/dL
    • Clearance de creatinina calculado: ≥ 20 cc/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault
    • Bilirrubina total: ≤ 2 × limite superior do normal (LSN) (exceto pacientes com suspeita de síndrome de Gilbert [hiperbilirrubinemia indireta hereditária] que devem ter uma bilirrubina total de ≤ 3x LSN)
    • Aspartato aminotransferase (AST): ≤ 3 × LSN
    • Alanina aminotransferase (ALT): ≤ 3 × LSN
11. Mulheres em idade fértil que sejam sexualmente ativas com um homem capaz de gerar uma criança devem ter um teste de gravidez (soro ou urina) negativo dentro de 7 dias antes do registo.
12. Mulheres em idade fértil que sejam sexualmente ativas com um homem capaz de gerar uma criança devem estar dispostas a abster-se de atividade heterossexual ou usar um método(s) eficaz de contraceção desde o momento do consentimento informado, durante o estudo e durante 6 meses após a última dose do(s) fármaco(s) do estudo. Homens capazes de gerar uma criança devem estar dispostos a abster-se de atividade heterossexual ou usar um método(s) eficaz de contraceção desde o início do tratamento, durante o estudo e durante 3 meses após a última dose do(s) fármaco(s) do estudo. Os participantes do sexo masculino devem concordar em não doar esperma durante este mesmo período.
13. Conforme determinado pelo médico que inscreve ou designado pelo protocolo, capacidade do sujeito para compreender e cumprir os procedimentos do estudo durante toda a duração do estudo.
14. Pacientes com história conhecida de teste positivo para vírus da imunodeficiência humana (VIH) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA) conhecida podem ser inscritos se a carga viral por reação em cadeia da polimerase (PCR) for indetetável com/sem tratamento ativo e a contagem absoluta de linfócitos for ≥ 350/ul. Tais sujeitos podem manter-se em terapia antiviral durante o tratamento do estudo.
15. Pacientes com teste positivo para antigénio de superfície do vírus da hepatite B (HBs Ag) ou ácido ribonucleico do vírus da hepatite C (anticorpo HCV) indicando infeção aguda ou crónica podem ser inscritos se a carga viral por PCR for indetetável com/sem tratamento ativo. Tais pacientes podem manter-se em terapia antiviral durante o tratamento. Devido a um risco potencial de reativação de HBV e HepC com carfilzomib, os sujeitos são obrigados a realizar rastreio de HBs Ag e HBc Ab.
16. Sujeito disposto a fornecer biópsia de medula óssea obrigatória e testes laboratoriais de sangue periférico apenas para fins de investigação.

Critérios de Exclusão:

1. Infeção ativa que requer terapia sistémica (Nota: os sujeitos podem ser inscritos se completarem a terapia antibiótica até à data real de início do tratamento)
2. Grávida ou a amamentar (NOTA: o leite materno não pode ser armazenado para uso futuro enquanto a mãe estiver a ser tratada no estudo).
3. Neoplasia adicional conhecida que esteja ativa e/ou progressiva, exigindo tratamento urgente ou novo. Exceções incluem carcinoma basocelular ou espinocelular da pele, cancro cervical ou da bexiga in situ, cancro da próstata em terapia hormonal estável, CDIS ou outro cancro para o qual o sujeito esteja livre de doença há pelo menos três anos. Pacientes que tenham sido submetidos a um procedimento curativo para outra neoplasia são elegíveis.
4. Metástases ativas do sistema nervoso central (SNC). NOTA: Sujeitos que são sintomáticos e não realizaram imagiologia cerebral prévia devem realizar uma tomografia computadorizada (TC) da cabeça ou ressonância magnética (RM) cerebral dentro de 28 dias antes do registo para excluir metástases cerebrais.
5. História de reação de hipersensibilidade grave (grau 3 ou mais) a um anticorpo anti-CD38 que, na opinião do investigador, exclua o uso destes fármacos.
6. Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não se limitando a, infeção em curso ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (Classe III e IV da NYHA), angina de peito instável, arritmia cardíaca não controlada, ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitem o cumprimento dos requisitos do estudo.
7. Tratamento com qualquer fármaco experimental dentro de 14 dias antes do registo.
8. Qualquer disfunção gastrointestinal anteriormente ativa que impeça o paciente de engolir comprimidos ou interfira com a absorção do tratamento do estudo. É provável que isto seja uma ocorrência rara.
9. Tratamento com inibidores/indutores moderados ou fortes do CYP3A dentro de 7 dias antes do Dia 1 do Ciclo 1. Inibidores potentes do CYP3A4 incluem claritromicina, eritromicina, diltiazem, itraconazol, cetoconazol, ritonavir, verapamil, hidraste e toranja. Indutores do CYP3A4 incluem fenobarbital, fenitoína, rifampicina e hipericão. Para pacientes a receber diltiazem ou verapamil, será necessário substituir por terapia alternativa, se necessário, se o fármaco não puder ser descontinuado com segurança de outra forma.
10. Atualmente a receber um inibidor/indutor forte do CYP3A4 e incapaz de descontinuar tais medicamentos.
11. Exposição prévia a um composto SINE, incluindo selinexor.
12. Exposição a terapia dirigida anti-CD38 (ex. daratumumab; isatuximab; daratumumab/hialuronidase) dentro de 6 meses do registo no estudo.
13. Pacientes com ecocardiograma ou outro estudo de imagiologia cardíaca mostrando uma FEVEs de <40% dentro de 60 dias do registo no estudo.
14. Presença de leucemia de plasmócitos no momento do registo.
15. Pacientes com história de síndrome POEMS ou amiloidose AL primária são excluídos.