Selinexorin, Carfilzomibin, Isatuximabin ja Dexamethasonin yhdistelmähoidon tutkimus potilaille, joilla on uusiutunut ja/tai lääkeresistentti moniklooninen myeloomi

Osallistumiskriteerit:

1. Kirjallinen tietoon perustuva suostumus ja HIPAA-valtuutus henkilökohtaisten terveystietojen luovuttamiseen. HUOM: HIPAA-valtuutus voi sisältyä tietoon perustuvaan suostumukseen tai saada erikseen.
2. Ikä ≥ 18 vuotta suostumuksen antamishetkellä.
3. ECOG-toimintakykyaste ≤2 28 päivän kuluessa ennen rekisteröintiä. Toimintakykyaste >2 sallitaan vain, jos se liittyy luukipuun, jonka odotetaan paranevan hoidon myötä.
4. Potilaat, joilla on diagnosoitu relapsoitunut tai relapsoitunut/refraktoitu MM ja jotka ovat saaneet vähintään yhden aikaisemman hoitolinjan. Vaiheen 2 osuudessa pyrimme erityisesti korkean riskin potilaiden lisäämiseen tavoitteena sisällyttää ≥50 % rekisteröityneistä potilaista (vähintään 25 potilasta), joilla on korkean riskin tauti. Korkean riskin tauti määritellään R-ISS 3:n, 1q21:n lisäyksen/amplifikaation tai t(4;14), t(14;16), p53-deletion, 1q21-lisäyksen/amplifikaation läsnäolona FISH- ja/tai sytogeneettisen analyysin mukaan. Tutkimuksen tarkoituksiin ultra-korkean riskin MM määritellään kahden tai useamman näistä korkean riskin sytogeneettisistä poikkeavuuksista. Potilaat, joilla tiedetään olevan tällaisia poikkeavuuksia aiemmasta FISH-analyysistä ja/tai sytogeneettisestä testauksesta, ovat myös kelvollisia, jos tutkimuksen aikaisen luuytimen tuloksia ei ole saatavilla tai niitä ei voida saada. Siksi potilaiden ilman näitä piirteitä rekrytointi pysähtyy, kun 25 standardiriskiä, ei-mutatoitunutta potilasta on rekrytoitu ja hoidettu. Refraktoitu määritellään potilaiksi, jotka relapsoituvat hoidon aikana tai 60 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta IMWG:n mukaan.

5. Potilailla on oltava mitattava tauti, joka määritellään vähintään yhden seuraavista:

   1. Monoklonaalinen proteiini (M-proteiini): ≥ 0,5 g/dl seerumin proteiinielektroforeesilla tai ≥ 200 mg monoklonaalista proteiinia 24 tunnin virtsaproteiinissa tai kohdistunut seerumin kevytketju ≥ 10 mg/dl relapsin aikana, tai
   2. Biopsialla todistettu plasmasytooma, jota voidaan arvioida fyysisellä tutkimuksella tai kuvantamisella, tai
   3. Jos ei- tai oligosekretorinen, ≥10 % plasmasoluja luuytimenäytteestä/aspiraatista relapsin aikana tai plasmasytooma kuten kuvattu ja/tai arvioitava tauti positroniemissiotomografialla, joko MR- tai CT-kuvauksella. Potilaiden on oltava valmiita toistamaan luuytimenäytteenotto ja biopsia vasteiden arviointia varten.
   4. IgA- ja IgD-monoklonaalisten proteiinien kvantifioinnin vaikeuden vuoksi perinteisellä SPEP:llä, absoluuttinen lisäys > 25 % edelliseen alimpaan tasoon täyttää kelpoisuusvaatimukset etenemiselle ja tutkimuskelpoisuudelle.

   HUOM: Virtsan proteiinielektroforeesi (UPEP) (24 tunnin keräyksestä) vaaditaan perustutkimuksessa; ei ole hyväksyttävää korvausmenetelmää. Virtsaa on arvioitava vasteiden määrittämiseksi, jos perustutkimuksen virtsan M-piikki on ≥ 200 mg/24 h. Huomaa, että jos sekä seerumi- että virtsa-M-komponentit ovat läsnä ennen siirtoa, molempia tulisi arvioida CR-vasteen arvioimiseksi. Potilaille, joilla ei ole monoklonaalista virtsaproteiinia ≥200 mg/24 tuntia, testi tarvitsee toistaa vain CR:n vahvistamiseksi.

6. Potilaat ovat saattaneet saada minkä tahansa määrän ja tyyppisiä aiemmia hoitoja myeloomalle, mukaan lukien carfilzomib ja anti-CD38-vasta-aine, mutta eivät saa olla refraktoituneita daratumumabin ja carfilzomibin yhdistelmälle.
7. Potilaat eivät saa olla saaneet mitään anti-CD38-hoitoa 6 kuukauden kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta.
8. Aiempi allogeeninen siirto on sallittu, jos potilas ei saa jatkuvaa systemaattista hoitoa graft-versus-host-taudin (GVHD) vuoksi.
9. Aiempi B-solun kypsymisantiigeeniin (BCMA) suunnattu hoito, mukaan lukien kimeerinen antigeenireseptori T-soluhoidot (CAR-T) siirrot, vasta-ainelääkekonjugaatit tai bispesifiset sitoutujat, on myös sallittu, jos ei ole todisteita jääneestä sytokiinivapautusoireyhtymästä tai immuunivaikutussolujen aiheuttamasta neurotoksisuusoireyhtymästä.

10. Näytä riittävä elintoiminta alla määriteltyinä; kaikki seulontalaboratoriotutkimukset on suoritettava 28 päivän kuluessa ennen rekisteröintiä.

    • Valkosolu (WBC): ≥ 1 500/mm³
    • Absoluuttinen neutrofiililuku (ANC): ≥ 1 000/mm³ (Potilaille, joilla on tunnettu Duffy-null-fenotyyppi (benigni etninen neutropenia), alin hyväksyttävä ANC on 750/mm³)
    • Verihiutaleiden määrä: ≥75 000/mm³
    • Hemoglobiini (Hgb): ≥ 8 g/dl
    • Laskettu kreatiniinin puhdistus: ≥ 20 cc/min käyttäen Cockcroft-Gault-kaavaa
    • Kokonaisbilirubiini: ≤ 2 × yläraja (ULN) (paitsi potilaille, joilla on epäilty Gilbertin oireyhtymä [perinnöllinen epäsuora hyperbilirubinemia], joilla kokonaisbilirubiinin on oltava ≤ 3× ULN)
    • Aspartaattiaminotransferaasi (AST): ≤ 3 × ULN
    • Alaniiniaminotransferaasi (ALT): ≤ 3 × ULN
11. Lapsen saantiikäiset naiset, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia lapsen isäksi kykenevän miehen kanssa, on oltava raskaustesti (seerumi tai virtsa) negatiivinen 7 päivän kuluessa ennen rekisteröintiä.
12. Lapsen saantiikäiset naiset, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia lapsen isäksi kykenevän miehen kanssa, on oltava valmiita pidättäytymään heteroseksuaalisesta aktiivisuudesta tai käyttämään tehokasta ehkäisykeinoa/käyttää tehokkaita ehkäisykeinoja tietoon perustuvan suostumuksen antamisesta, tutkimuksen aikana ja 6 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Lapsen isäksi kykenevien miesten on oltava valmiita pidättäytymään heteroseksuaalisesta aktiivisuudesta tai käyttämään tehokkaita ehkäisykeinoja hoidon aloittamisesta, tutkimuksen aikana ja 3 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Miesosallistujien on suostuttava olemaan luovuttamatta siittiöitä samana ajanjaksona.
13. Rekrytoivan lääkärin tai tutkimussuunnitelman edustajan määrittämänä, potilaan kyky ymmärtää ja noudattaa tutkimusmenettelyjä koko tutkimuksen ajan
14. Potilaat, joilla on tunnettu historia positiivisesta ihmisen immunikatoviruksen (HIV) testistä tai tunnettu hankittu immunikatotauti (AIDS), voidaan rekrytoida, jos virusta kuorma polymeraasiketjureaktiolla (PCR) on havaitsematon aktiivisen hoidon kanssa/ilman ja absoluuttinen lymfosyyttiluku on ≥ 350/μl. Tällaiset potilaat voivat jatkaa antiviraalista hoitoa tutkimushoidon aikana.
15. Potilaat, joilla on positiivinen testi hepatiitti B -viruksen pintageenille (HBV sAg) tai hepatiitti C -viruksen ribonukleiinihapolle (HCV-vasta-aine), joka osoittaa akuutin tai kroonisen infektion, voidaan rekrytoida, jos virusta kuorma PCR:llä on havaitsematon aktiivisen hoidon kanssa/ilman. Tällaiset potilaat voivat jatkaa virushoitoa hoidon aikana. Carfilzomibin aiheuttaman mahdollisen HBV- ja HepC-reaktivaation riskin vuoksi potilaiden on suoritettava HBs Ag- ja HBc Ab-seulonnat.
16. Potilas on valmis tarjoamaan pakollisen luuytimenäytteen ja perifeerisen veren laboratoriotutkimuksen vain tutkimustarkoituksiin.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aktiivinen infektio, joka vaatii systemaattista hoitoa (Huom: potilaat voidaan rekrytoida, jos he ovat suorittamassa antibioottihoidon loppuun hoidon varsinaisen aloituspäivämäärän mennessä)
2. Raskaana tai imettävä (HUOM: äidinmaitoa ei voi varastoida myöhempää käyttöä varten, kun äitiä hoidetaan tutkimuksessa).
3. Tunnettu lisämaligniteetti, joka on aktiivinen ja/tai etenevä, vaatii kiireellistä tai uutta hoitoa. Poikkeuksia ovat basaliooma tai levyepiteelikarsinooma iholla, paikallaan oleva kohdunkaulan tai virtsarakon syöpä, eturauhassyöpä stabiililla hormonihoidolla, DCIS tai muu syöpä, josta potilas on ollut sairausvapaa vähintään kolme vuotta. Potilaat, jotka ovat käyneet läpi parantavan toimenpiteen toiselle maligniteetille, ovat kelvollisia.
4. Aktiiviset keskushermoston (CNS) etäpesäkkeet. HUOM: Potilaat, joilla on oireita ja jotka eivät ole käyneet läpi aiempaa aivokuvantamista, on suoritettava pääkomputertitomografia (CT) tai aivojen MRI 28 päivän kuluessa ennen rekisteröintiä aivometastaasien poissulkemiseksi.
5. Vakavan yliherkkyysreaktion (aste 3 tai enemmän) historia anti-CD38-vasta-aineeseen, joka tutkijan mielestä sulkee pois näiden lääkkeiden käytön.
6. Hallitsematon rinnakkainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireileva kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (NYHA luokka III ja IV), epävakaa angina pectoris, hallitsematon sydämen rytmihäiriö tai psykiatrinen sairaus/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
7. Hoito millä tahansa tutkittavalla lääkkeellä 14 päivän kuluessa ennen rekisteröintiä.
8. Mikä tahansa aiemmin aktiivinen ruoansulatuskanavan toimintahäiriö, joka estää potilasta nielemästä tabletteja tai häiritsee tutkimushoidon imeytymistä. Tämä on todennäköisesti harvinainen tapahtuma.
9. Hoito CYP3A:n kohtalaisilla tai voimakkailla inhibiittoreilla/indusoijilla 7 päivän kuluessa ennen syklin 1 päivää 1. CYP3A4:n voimakkaat inhibiittorit sisältävät klaritromysiinin, erytromysiinin, diltiatseemin, itrakonatsolin, ketokonatsolin, ritonavirin, verapamiilin, keltajuuren ja greipin. CYP3A4:n indusoijat sisältävät fenobarbitaalin, fenytoiinin, rifampisiinin ja maarianpensaan. Potilaille, jotka saavat diltiatseemia tai verapamiilia, vaihtoehtoista hoitoa on vaihdettava tarvittaessa, jos lääkettä ei muuten voida turvallisesti lopettaa.
10. Saa parhaillaan voimakasta CYP3A4-inhibiittoria/indusoijaa eikä voi lopettaa tällaisia lääkkeitä.
11. Aiempi altistus SINE-yhdisteelle, mukaan lukien selinexor.
12. Altistus anti-CD38-suuntautuneelle hoidolle (esim. daratumumab; isatuximab; daratumumab/hyaluronidaasi) 6 kuukauden kuluessa tutkimusrekisteröinnistä.
13. Potilaat, joilla on ekokardiogrammi tai muu sydämen kuvantamistutkimus, joka osoittaa LVEF:n <40 % 60 päivän kuluessa tutkimusrekisteröinnistä.
14. Plasmasolusyövän läsnäolo rekisteröinnin aikana
15. Potilaat, joilla on historia POEMS-oireyhtymästä tai primaarisesta AL-amyloidoosista, suljetaan pois