Studie av Selinexor med Carfilzomib, Isatuximab og Dexametason for pasienter med tilbakevendende og/eller refraktær myelomatose

Inklusjonskriterier:

1. Skriftlig informert samtykke og HIPAA-autorisasjon for frigivelse av personlig helseinformasjon.
   MERK: HIPAA-autorisasjon kan inkluderes i det informerte samtykket eller innhentes separat.
2. Alder ≥ 18 år på samtykketidspunktet.
3. ECOG Performance Status på ≤2 innen 28 dager før registrering.
   En ytelsesstatus >2 vil kun tillates hvis den er relatert til beinsmerter som forventes å bedres med behandling.
4. Pasienter med diagnosen tilbakefallende eller tilbakefallende/refraktær MM som har mottatt minst 1 tidligere behandlingslinje.
   I fase 2-komponenten vil vi spesielt berike for pasienter med høyrisikofunksjoner med mål om å inkludere ≥50 % av den innskrevne populasjonen (minimum 25 pasienter) med høyrisikosykdom.
   Høyrisikosykdom defineres som tilstedeværelse av R-ISS 3, gain/amp 1q21 eller t(4;14), t(14;16), p53-deleksjon, 1q21 gain/amp som definert av FISH og/eller cytogenetisk analyse.
   For studiens formål vil ultra-høyrisiko MM defineres som 2 eller flere av disse høye risikocytogenetiske abnormalitetene.
   Pasienter kjent for å bære slike abnormaliteter på tidligere FISH-analyse og/eller cytogenetisk testing vil også være kvalifiserte, dersom resultater fra benmarg på studie er utilgjengelige eller ikke kan innhentes.
   Derfor vil innskriving av pasienter uten disse funksjonene stoppe når 25 standardrisiko, ikke-muterte pasienter er innskrevet og behandlet.
   Refraktær defineres som pasienter som får tilbakefall under eller innen 60 dager etter behandling, i henhold til IMWG.

5. Pasienter må ha målbart sykdom som definert av minst ett av følgende:

   1. Monoklonalt protein (M-protein): ≥ 0,5 g/dL på serumproteinelektroforese eller ≥ 200 mg monoklonalt protein på 24-timers urinprotein eller involvert serum lettkjede ≥ 10 mg/dL ved tilbakefallstidspunktet, eller
   2. Biopsibekreftet plasmacytom som kan vurderes ved fysisk undersøkelse eller bilde, eller
   3. Dersom ikke- eller oligosekretorisk, ≥10 % plasmaceller på BM-biopsi/aspirat ved tilbakefallstidspunktet eller plasmacytom som beskrevet og/eller vurderbar sykdom ved positronemisjonstomografi, enten MR eller CT.
      Pasienter må være villige til å gjennomgå gjentatt BM-aspirat og biopsi for å vurdere respons.
   4. På grunn av vanskeligheten med kvantifisering ved bruk av konvensjonell SPEP for IgA- og IgD-monoklonale proteiner, vil en absolutt økning på > 25 % over forrige nadir oppfylle kvalifikasjonskravene for progresjon og studieberettigelse.

   MERK: Urinproteinelektroforese (UPEP) (på 24-timers samling) kreves ved baseline; ingen erstatningsmetode er akseptabel.
   Urin må vurderes for å fastslå respons dersom baseline urin M-spike er ≥ 200 mg/24 t.
   Vær oppmerksom på at dersom både serum- og urin M-komponenter er tilstede før transplantasjon, bør begge vurderes for å evaluere respons for CR.
   For pasienter uten monoklonalt urinprotein ≥ 200 mg/24 timer, trenger testen kun gjentas for å bekrefte CR.

6. Pasienter kan ha mottatt et hvilket som helst antall og type tidligere behandlinger for myelom inkludert carfilzomib og et anti-CD38-antistoff, men kan ikke være refraktære for kombinasjonen av daratumumab og carfilzomib.
7. Pasienter kan ikke ha mottatt noen anti-CD38-behandling innen 6 måneder etter oppstart av studiebehandling.
8. Tidligere allogen transplantasjon er tillatt forutsatt at pasienten ikke mottar pågående systemisk behandling for graft-versus-host sykdom (GVHD).
9. Tidligere B-celle modningsantigen (BCMA)-rettet behandling, inkludert chimært antigener reseptor T-celleterapi (CAR-T) transplantasjon, antistoff-legemiddelkonjugater eller bispesifikke engagers er også tillatt, forutsatt at det ikke er bevis for resterende cytokinfrigjøringssyndrom eller immuneffektorcelle-assosiert nevrotoksisitetsyndrom.

10. Demonstrere tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor; alle screeninglaboratorieprøver skal innhentes innen 28 dager før registrering.

    • Hvite blodceller (WBC): ≥ 1 500/mm³
    • Absolutt nøytrofilantall (ANC): ≥ 1 000/mm³ (For deltakere med kjent Duffy null-fenotype (godartet etnisk nøytropeni), vil laveste akseptable ANC være 750/mm³)
    • Blodplateantall: ≥ 75 000/mm³
    • Hemoglobin (Hgb): ≥ 8 g/dL
    • Beregnet kreatininclearance: ≥ 20 cc/min ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen
    • Total bilirubin: ≤ 2 × øvre normalgrense (ULN) (unntatt pasienter med mistenkt Gilberts syndrom [arvelig indirekte hyperbilirubinemi] som må ha totalt bilirubin ≤ 3× ULN)
    • Aspartataminotransferase (AST): ≤ 3 × ULN
    • Alaninaminotransferase (ALT): ≤ 3 × ULN
11. Kvinner i fruktbar alder som er seksuelt aktive med en mann som kan få barn, må ha en negativ graviditetstest (serum eller urin) innen 7 dager før registrering.
12. Kvinner i fruktbar alder som er seksuelt aktive med en mann som kan få barn, må være villige til å avstå fra heteroseksuell aktivitet eller bruke en effektiv metode(r) for prevensjon fra tidspunktet for informert samtykke, under studien og i 6 måneder etter siste dose av studielegemidlet(ene).
    Menn som kan få barn må være villige til å avstå fra heteroseksuell aktivitet eller bruke en effektiv metode(r) for prevensjon fra behandlingsstart, under studien og i 3 måneder etter siste dose av studielegemidlet(ene).
    Mannlige deltakere må samtykke til ikke å donere sperm i samme tidsperiode.
13. Som fastsatt av den innskrivende legen eller protokollutpekt, evne hos deltakeren til å forstå og følge studieprosedyrer for hele studiens lengde.
14. Pasienter med kjent historie for positiv testing for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS) kan inkluderes dersom virusmengden ved polymerasekjedereaksjon (PCR) er umålbart med/uten aktiv behandling og absolutt lymfocyttantall er ≥ 350/µl.
    Slike deltakere kan fortsette med antiviral behandling under studiebehandling.
15. Pasienter med positiv test for hepatitt B-virus overflateantigen (HBV sAg) eller hepatitt C-virus ribonukleinsyre (HCV-antistoff) som indikerer akutt eller kronisk infeksjon kan inkluderes dersom virusmengden ved PCR er umålbart med/uten aktiv behandling.
    Slike pasienter kan fortsette med viral behandling under behandling.
    På grunn av en potensiell HBV- og HepC-reaktiveringsrisiko med carfilzomib, må deltakerne ha HBs Ag- og HBc Ab-screening.
16. Deltaker villig til å tilveiebringe obligatorisk benmargsbiopsi og perifert blodlaboratorietesting kun til forskningsformål.

Eksklusjonskriterier:

1. Aktiv infeksjon som krever systemisk behandling (Merk: deltakere kan inkluderes dersom de vil fullføre antibiotikabehandling innen faktisk behandlingsstartdato)
2. Gravid eller ammende (MERK: morsmelk kan ikke lagres til fremtidig bruk mens moren behandles i studien).
3. Kjent ytterligere malignitet som er aktiv og/eller progressiv, og krever akutt eller ny behandling.
   Unntak inkluderer basalcelle- eller spinocellulært hudkreft, in situ livmorhals- eller blærekreft, prostatakreft på stabil hormonbehandling, DCIS eller annen kreft hvor deltakeren har vært sykdomsfri i minst tre år.
   Pasienter som har gjennomgått en kurativ prosedyre for en annen malignitet er kvalifiserte.
4. Aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser.
   MERK: Deltakere som er symptomatiske og ikke har gjennomgått tidligere hjernebildediagnostikk må gjennomgå en hoderegistrert datortomografi (CT) eller hjerne-MRI innen 28 dager før registrering for å utelukke hjernemetastaser.
5. Historie med alvorlig overfølsomhetsreaksjon (grad 3 eller mer) til et anti-CD38-antistoff som etter forskerens vurdering utelukker bruk av disse legemidlene.
6. Ukontrollert mellomliggende sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt (NYHA klasse III og IV), ustabil angina pectoris, ukontrollert hjerterytmeforstyrrelse, eller psykisk sykdom/sosiale forhold som vil begrense samsvar med studiekrav.
7. Behandling med noe eksperimentelt legemiddel innen 14 dager før registrering.
8. Noen tidligere aktiv gastrointestinal dysfunksjon som forhindrer pasienten fra å svelge tabletter eller forstyrrer opptak av studiebehandling.
   Dette er sannsynligvis en sjelden forekomst.
9. Behandling med moderate eller sterke hemmer/indusere av CYP3A innen 7 dager før dag 1 av syklus 1. Potente hemmer av CYP3A4 inkluderer klaritromycin, erytromycin, diltiazem, itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, verapamil, gullsegl og grapefrukt.
   Indusere av CYP3A4 inkluderer fenobarbital, fenytoin, rifampicin og johannesurt.
   For pasienter som mottar diltiazem eller verapamil, må alternativ behandling erstattes, om nødvendig, hvis legemidlet ikke på annen måte trygt kan avsluttes.
10. For tiden mottar en sterk CYP3A4-hemmer/induser og kan ikke avslutte slike legemidler.
11. Tidligere eksponering for en SINE-forbindelse, inkludert selinexor.
12. Eksponering for anti-CD38-retter behandling (f.eks. daratumumab; isatuximab; daratumumab/hyaluronidase) innen 6 måneder etter studieregistrering.
13. Pasienter med et ekkokardiogram eller annen hjertebildeundersøkelse som viser en LVEF på <40 % innen 60 dager etter studieregistrering.
14. Tilstedeværelse av plasmacelleleukemi ved registreringstidspunktet
15. Pasienter med en historie med POEMS-syndrom eller primær AL-amyloidose er ekskludert