TRICK-NKとT-Dxdの併用療法による治療抵抗性乳がんに対する第1b相試験

選択基準：

1. 患者は、転移性または切除不能な乳癌で、標準的な根治的または緩和的治療が存在しないか、もはや有効でないことが組織学的に確認されていなければならない。
2. 患者は測定可能な病変を有すること。これは、少なくとも一方向に正確に測定可能な少なくとも1つの病変（非節性病変では最長径、節性病変では短径）として定義され、胸部X線で≧20mm（≧2cm）、CTスキャン、MRI、または臨床検査によるノギスで≧10mm（≧1cm）であること。
3. 年齢≧18歳。18歳未満の患者におけるTRICK-NK細胞の使用については、現在投与量や有害事象データが入手できないため、小児はこの研究から除外される。
4. トリプルネガティブサブタイプ（TNBC、ER＜1%、PR＜1%、ASCO/CAP2018ガイドラインによるHER2陰性）の患者は、少なくとも1回のサシツズマブ ゴビテカンまたは抗TROP2抗体薬物複合体（ADC）の投与を受けていなければならない。
5. 患者は、リンパ球除去化学療法の投与時に、最後の細胞傷害性化学療法、チロシンキナーゼ阻害剤、またはその他の標的治療から少なくとも2週間経過していなければならない。
6. 患者は、悪性腫瘍に対する細胞療法から少なくとも3ヶ月経過していなければならない（これは繰り返し治療の基準ではない）。
7. リンパ球除去化学療法の前に、1つ以上の病変部位への局所放射線療法は許容されるが、照射されていない測定可能な追加の病変部位が存在すること。
8. Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）パフォーマンスステータス0または1（16歳以上の患者ではKarnofskyによるパフォーマンスレベル、付録A参照）。
9. スクリーニング時の臓器機能が十分であること。以下によって定義される：
10. 腎臓：推定糸球体濾過率（Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration式）≧50mL/min/1.73m²

11. 肝臓：アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≦2.5×正常上限（ULN）、または肝転移が確認されている場合≦5×ULN、総ビリルビン≦1.5mg/dL、ギルバート症候群の患者では≦3.0mg/dL。肝硬変の既往なし。

    心臓：心臓駆出率≧50%、心エコー（ECHO）またはマルチゲート収集（MUGA）スキャンで臨床的に意義のある心嚢液貯留なし、症候性心疾患または重篤な心室性不整脈（すなわち心室頻拍または心室細動）、高度房室ブロック、または抗不整脈薬を必要とするその他の心不整脈（抗不整脈薬で良好にコントロールされている心房細動を除く）の既往なし。肺：臨床的に意義のある胸水なし（主任研究者の判断による）、および室内気でのベースライン酸素飽和度≧92%。全身性ステロイド治療を必要とする活動性間質性肺疾患（ILD）/肺炎を有する被験者は除外される。

    血液学的：絶対好中球数（ANC）≧1000/mm³、血小板数≧75,000/mm³、ヘモグロビン≧8g/dL。凝固：国際標準化比（INR）≦1.5×ULN、活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≦1.5×ULN。治療用量の抗凝固薬を服用している患者は、INRおよび/またはaPTTが意図する使用の治療域上限以下であること。

12. 書面によるインフォームドコンセントを提供できる。
13. 体重≧40kg（NK細胞の安全性のため）。

14. 女性患者は、以下の少なくとも1つに該当する場合に参加資格がある：

    a. 付録5で定義される妊娠可能な女性（WOCBP）ではない。または

15. 研究治療期間中およびTROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK細胞注入後6ヶ月間、付録5の避妊ガイドラインに従うことに同意するWOCBP。

    WOCBPは、リンパ球除去化学療法開始前72時間以内に尿妊娠検査が陰性でなければならない。WOCBPの尿妊娠検査が陰性と確認できない場合、血清（β-ヒト絨毛性ゴナドトロピン[β-hCG]）妊娠検査が必要となる。

    TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK細胞が発育中の胎児に及ぼす影響は不明である。放射線療法は妊娠中の女性には絶対禁忌である。このため、妊娠可能な女性および男性は、研究参加前および研究参加期間中、適切な避妊法（ホルモン法またはバリア法による受胎調節；禁欲）を使用することに同意しなければならない。（妊娠評価ポリシーMDアンダーソン施設ポリシー#CLN1114参照）。これには、月経開始（8歳以上）から55歳までのすべての女性患者が含まれるが、該当する除外因子がある場合は除く。除外因子は以下のいずれかでありうる：

    • 閉経後（12ヶ月連続以上の無月経）。
    • 子宮摘出術または両側卵巣摘出術の既往。
    • 卵巣不全（卵胞刺激ホルモンおよびエストラジオールが閉経期範囲内であり、全骨盤放射線療法を受けたことがある）。
    • 両側卵管結紮術またはその他の外科的不妊手術の既往。
16. 承認された避妊法は以下のとおり：ホルモン避妊法（すなわち、経口避妊薬、注射、インプラント、経皮パッチ、膣リング）、子宮内避妊器具（IUD）、卵管結紮または子宮摘出、被験者/パートナーの精管切除後、埋め込み型または注射型避妊薬、およびコンドームと殺精子剤。試験期間全体および薬剤のウォッシュアウト期間中に性的活動を行わないことは許容される慣行であるが、定期的禁欲、リズム法、および膣外射精法は許容される避妊法ではない。女性が妊娠したか、妊娠の疑いがある場合（自分自身またはパートナーがこの研究に参加している場合）、直ちに主治医に知らせるべきである。
17. このプロトコルで治療または登録された男性患者は、研究参加前、研究参加期間中、およびTROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK細胞注入後6ヶ月間、付録5の避妊ガイドラインに従うことに同意しなければならない。子供をもうけたか、または子供をもうけた疑いがあると認識した男性患者は、直ちに医師に通知しなければならない。
18. 研究で要求される血液採取および生検を必須として受け入れる意思がある。
19. プロトコルPA17-0483での長期的フォローアップのための同意書に署名する意思がある。
20. TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK細胞注入後最初の4週間、研究施設から車で約2時間（約100マイル圏内）の範囲に留まる意思がある。

除外基準：

以下の基準のいずれかを満たす患者は、研究参加から除外される：

1. 主任研究者の判断により、以前の抗がん治療に明確に関連する臨床的に意義のあるグレード≧2の毒性が持続していること。以前の手術、放射線、全身性免疫チェックポイント阻害剤、化学療法に関連する毒性は、リンパ球除去前にグレード1以下に回復していること。
2. IV抗微生物薬を管理に必要とする、または適切な治療に反応しない真菌、細菌、ウイルス、またはその他の感染症の存在。注：単純性尿路感染症および単純性細菌性咽頭炎の患者は、活動的な治療に反応している場合は許可される。
3. 既知の活動性B型肝炎またはC型肝炎。
4. 既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）。
5. 活動性神経疾患の存在。
6. 登録前12ヶ月以内の活動性自己免疫疾患（軽度の乾癬または良好にコントロールされた自己免疫性甲状腺疾患を除く）。
7. アミロイドーシスまたはPOEMS症候群。
8. 症候性または制御不能な中枢神経系関与、または脊髄圧迫の徴候。放射線療法が必要な場合、ウォッシュアウトは少なくとも14日間でなければならない。
9. 患者は過去2年以内に他の悪性腫瘍を有してはならない。ただし、あらゆる部位の上皮内癌、適切に治療された（切除後または放射線療法後に再発なし）子宮頸癌または皮膚の基底細胞癌もしくは扁平上皮癌、または研究者の意見で患者の本試験への参加および/または完了を妨げる可能性のない活動性で生命を脅かさない第2の悪性腫瘍は除く。例としては、Ta期またはT1期の尿路上皮癌、アクティブサーベイランスで治療された前立腺腺癌などがあるがこれらに限定されない。
10. 研究者の裁量で患者を危険にさらす可能性のあるその他の重篤な医学的状態の存在。以下を含むがこれらに限定されない：
11. ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスIIIまたはIVの心不全
12. CAR-NK細胞注入前≦26週間の心筋梗塞または脳卒中
13. CAR-NK細胞注入前≦13週間以内の不安定狭心症（ただし、手技的介入（ステント、バイパスなど）により原疾患が改善された場合を除く）
14. 重症大動脈弁狭窄症
15. 制御不能な不整脈。不整脈患者で例外として含める可能性がある場合は、主任研究者の承認が必要。
16. 先天性QT延長症候群。主任研究者の承認が必要。
17. スクリーニング中に、約1分間隔で採取され、すべて互いに10分以内の3回の心電図（ECG）の平均に基づくフリデリシア基準によるQTc（QTcF）が470ミリ秒超であることが文書化された場合。患者はECG前に5分間仰臥位であること。地域の測定値がこの除外基準に使用されることがある。
18. リンパ球除去化学療法の初回投与前4週間未満の大手術。
19. 他の治験薬の併用。
20. 他の抗がん剤の併用。
21. 登録時に全身性ステロイド療法を受けている患者。ただし、局所、眼、鼻腔内、吸入コルチコステロイド、またはプレドニゾン換算で1日10mg以下の全身性コルチコステロイド（生理的補充用量は許容される）は例外とする。
22. 登録前14日以内に抗胸腺細胞グロブリン、または登録前28日以内にアレムツズマブを投与された。
23. 免疫抑制療法を受けている患者。
24. 妊娠中または授乳中。
25. CAR-NK細胞注入前6週間以内に生ワクチンを接種した。生ワクチンの例としては、麻疹、おたふく風邪、風疹、水痘/帯状疱疹（水痘）、黄熱病、狂犬病、BCG、腸チフスワクチンなどがあるがこれらに限定されない。注射用の季節性インフルエンザワクチンおよびCOVID-19ワクチンは一般に不活化ワクチンであり、許可される。しかし、経鼻インフルエンザワクチン（例：FluMist®）は生弱毒ワクチンであり、許可されない。