Studio di Fase 1b di TRICK-NK in Combinazione con T-Dxd nei Tumori al Seno Refrattari al Trattamento

Criterios de inclusión:<\/p>

1. Los pacientes deben tener cáncer de mama confirmado histológicamente que sea metastásico o irresecable y para el cual no existan medidas curativas o paliativas estándar o estas ya no sean efectivas.<\/li>
2. Los pacientes deben tener enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo para lesiones no nodales y eje corto para lesiones nodales) como ≥20 mm (≥2 cm) por radiografía de tórax o como ≥10 mm (≥1 cm) con TAC, RM o calibradores mediante examen clínico.<\/li>
3. Edad ≥18 años. Debido a que no hay datos actuales sobre la dosis o eventos adversos del uso de células TRICK-NK en pacientes <18 años, los niños son excluidos de este estudio.<\/li>
4. Para pacientes con subtipo triple negativo (TNBC, ER<1%, PR 1%, HER2 negativo según la guía ASCO/CAP 2018), deben haber recibido al menos una dosis de Sacituzumab govitecan o un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) anti-TROP2.<\/li>
5. Los pacientes deben estar al menos 2 semanas después de la última quimioterapia citotóxica, inhibidores de tirosina quinasa u otras terapias dirigidas en el momento de la administración de la quimioterapia linfodeplectora.<\/li>
6. Los pacientes deben estar al menos 3 meses después de cualquier terapia celular para neoplasias malignas (esto no es un criterio para tratamientos repetidos).<\/li>
7. Se permite radioterapia localizada en 1 o más sitios de enfermedad antes de la quimioterapia linfodeplectora, si hay sitios de enfermedad medibles adicionales no irradiados.<\/li>
8. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group 0 o 1 (Nivel funcional medido por Karnofsky para pacientes > 16 años, ver Apéndice A).<\/li>
9. Función orgánica adecuada en el cribado, según lo definido por:<\/li>
10. Renal: tasa de filtración glomerular estimada (Ecuación Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) ≥50 ml/min/1.73 m2<\/li>

11. Hepática: alanina transaminasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST) ≤ 2.5 x límite superior de la normalidad (LSN) o ≤ 5 x LSN si hay metástasis hepáticas documentadas, bilirrubina total ≤ 1.5 mg/dL o ≤ 3.0 mg/dL para pacientes con síndrome de Gilbert. Sin antecedentes de cirrosis hepática.
    
    Cardíaca: fracción de eyección cardíaca ≥ 50 %, sin derrame pericárdico clínicamente significativo determinado por ecocardiograma (ECO) o exploración con adquisición multicompás (MUGA), y sin enfermedad cardíaca sintomática ni antecedentes de arritmia ventricular grave (es decir, taquicardia ventricular o fibrilación ventricular), bloqueo auriculoventricular de alto grado u otras arritmias cardíacas que requieran medicamentos antiarrítmicos (excepto fibrilación auricular bien controlada con medicación antiarrítmica)
    
    Pulmonar: sin derrame pleural clínicamente significativo (según el criterio del investigador principal [IP]), y saturación de oxígeno basal ≥ 92 % en aire ambiente. Los sujetos con enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis activa que requiera tratamiento con esteroides sistémicos serán excluidos.
    
    Hematológica: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000/mm3, recuento de plaquetas ≥ 75 000/mm3 y hemoglobina ≥ 8 g/dL.
    
    Coagulación: índice internacional normalizado (INR) ≤ 1.5 LSN y tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT) ≤ 1.5 LSN. Los pacientes que reciben dosis terapéuticas de anticoagulantes deben tener INR y/o aPTT ≤ el límite superior del rango terapéutico para el uso previsto.
    <\/p><\/li>

12. Capaz de proporcionar el consentimiento informado por escrito.<\/li>
13. Peso ≥40 kg (debido a la seguridad de las células NK).<\/li>

14. Una paciente femenina es elegible para participar si se cumple al menos una de las siguientes condiciones:
    
    a. No es una mujer en edad fértil (WOCBP) como se define en el Apéndice 5 O<\/p><\/li>

15. Una WOCBP que acepta seguir las pautas anticonceptivas del Apéndice 5 durante el período de tratamiento del estudio y durante 6 meses después de la infusión de células NK TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO.
    
    La WOCBP debe tener una prueba de embarazo en orina negativa dentro de las 72 horas anteriores al inicio de la quimioterapia linfodeplectora. Si una WOCBP tiene una prueba de embarazo en orina que no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero (gonadotropina coriónica humana beta [β-hCG]).
    
    Se desconocen los efectos de las células NK TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO en el feto humano en desarrollo. La radioterapia está absolutamente contraindicada en mujeres embarazadas. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. (Consulte la Política de evaluación del embarazo, política institucional de MD Anderson # CLN1114). Esto incluye a todas las pacientes femeninas, entre el inicio de la menstruación (tan pronto como a los 8 años de edad) y los 55 años, a menos que la paciente presente un factor excluyente aplicable que puede ser uno de los siguientes:<\/p>

    • Posmenopáusica (sin menstruación durante 12 meses consecutivos o más).<\/li>
    • Antecedentes de histerectomía o salpingooforectomía bilateral.<\/li>
    • Insuficiencia ovárica (hormona foliculoestimulante y estradiol en el rango menopáusico, que han recibido radioterapia pélvica completa).<\/li>
    • Antecedentes de ligadura de trompas bilateral u otro procedimiento de esterilización quirúrgica.<\/li><\/ul><\/li>
    • Los métodos anticonceptivos aprobados son los siguientes: anticoncepción hormonal (p. ej., píldoras anticonceptivas, inyección, implante, parche transdérmico, anillo vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), ligadura de trompas o histerectomía, sujeto/pareja postvasectomía, anticonceptivos implantables o inyectables, y condones más espermicida. No mantener relaciones sexuales durante la duración total del ensayo y el período de lavado del medicamento es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de retiro no son métodos anticonceptivos aceptables. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.<\/li>
    • Los pacientes masculinos tratados o inscritos en este protocolo deben aceptar seguir las pautas anticonceptivas del Apéndice 5 antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio y durante 6 meses después de la infusión de células NK TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO. Los pacientes masculinos que engendren un hijo o sospechen haber engendrado un hijo deben notificar de inmediato a su médico.<\/li>
    • Dispuesto a someterse a las extracciones de sangre y biopsias obligatorias según lo requerido por el estudio.<\/li>
    • Dispuesto a firmar el consentimiento para el seguimiento a largo plazo según el protocolo PA17-0483.<\/li>
    • Dispuesto a permanecer a menos de 2 horas en coche (aproximadamente 100 millas de radio) del lugar del estudio durante las primeras 4 semanas después de la infusión de células NK TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO.<\/li><\/ol>

      Criterios de exclusión:<\/p>

      Los pacientes que cumplan alguno de los siguientes criterios serán excluidos del estudio:<\/p>

      1. Presencia de toxicidad clínicamente significativa de Grado ≥ 2 en curso, inequívocamente asociada con el tratamiento anticanceroso previo, según lo determine el IP. Las toxicidades relacionadas con cirugía previa, radiación, inhibidores de puntos de control inmunitarios sistémicos previos y quimioterapia deben resolverse a Grado 1 o inferior antes de la linfodepleción.<\/li>
      2. Presencia de infección fúngica, bacteriana, viral u otra que requiera antimicrobianos IV para su manejo o que no responda a la terapia adecuada. Nota: Se permiten pacientes con infección simple del tracto urinario y faringitis bacteriana no complicada si responden al tratamiento activo.<\/li>
      3. Hepatitis B o C activa conocida.<\/li>
      4. Virus de inmunodeficiencia humana (VIH) conocido.<\/li>
      5. Presencia de trastorno(s) neurológico(s) activo(s).<\/li>
      6. Enfermedad autoinmune activa dentro de los 12 meses anteriores a la inscripción (excluyendo psoriasis leve o enfermedad tiroidea autoinmune bien controlada).<\/li>
      7. Amiloidosis o síndrome POEMS.<\/li>
      8. Afectación del sistema nervioso central sintomática o no controlada o signos de compresión medular. En caso de que esté indicada la radioterapia, el período de lavado debe ser de al menos 14 días.<\/li>
      9. Los pacientes no deben tener ninguna otra neoplasia maligna en los últimos 2 años, excepto carcinoma in situ de cualquier sitio, carcinoma de cuello uterino tratado adecuadamente (sin recurrencia después de la resección o radioterapia) o carcinomas basocelulares o escamosos de piel, o una segunda neoplasia maligna activa no potencialmente mortal que, en opinión del investigador, no interfiera potencialmente con la capacidad del paciente para participar y/o completar este ensayo. Los ejemplos incluyen, entre otros, cáncer urotelial Grado Ta o T1 y adenocarcinoma de próstata tratado mediante vigilancia activa.<\/li>
      10. Presencia de cualquier otra condición médica grave que pueda poner en peligro al paciente a discreción del investigador, incluyendo pero no limitado a:<\/li>
      11. Insuficiencia cardíaca clase III o IV de la New York Heart Association<\/li>
      12. Infarto de miocardio o accidente cerebrovascular ≤ 26 semanas antes de la infusión de células NK CAR<\/li>
      13. Angina inestable ≤ 13 semanas antes de la infusión de células NK CAR a menos que la enfermedad subyacente se haya corregido mediante intervención procedimental (p. ej., stent, bypass)<\/li>
      14. Estenosis aórtica grave<\/li>
      15. Arritmia no controlada. Se requiere la aprobación del IP para pacientes con arritmia que puedan incluirse como excepción.<\/li>
      16. Síndrome de QT largo congénito. Se requiere aprobación del IP.<\/li>
      17. Documentación, durante el proceso de cribado, de un QTc > 470 milisegundos por criterios de Fredericia (QTcF) basado en el promedio de 3 electrocardiogramas (ECG) tomados con aproximadamente 1 minuto de diferencia y todos dentro de los 10 minutos entre sí. Se solicitará QTc de cribado: The patient must recline for at least 5 minutes prior to ECGs (this part was ambiguous but left as is per instructions). Los valores locales pueden usarse para este criterio de exclusión.<\/li>
      18. Cirugía mayor < 4 semanas antes de la primera dosis de quimioterapia linfodeplectora.<\/li>
      19. Uso concomitante de otros agentes en investigación.<\/li>
      20. Uso concomitante de otros agentes anticancerosos.<\/li>
      21. Pacientes que reciben terapia con esteroides sistémicos en el momento de la inscripción, con la excepción de corticosteroides tópicos, oculares, intranasales e inhalados, o corticosteroides sistémicos a una dosis equivalente ≤ 10 mg de prednisona al día (se permiten dosis sustitutivas fisiológicas).<\/li>
      22. Recepción de globulina antitimocitos dentro de los 14 días o alemtuzumab dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.<\/li>
      23. Pacientes que reciben terapia inmunosupresora.<\/li>
      24. Embarazada o en período de lactancia.<\/li>
      25. Ha recibido una vacuna viva dentro de las 6 semanas anteriores a la infusión de células NK CAR. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otros: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zóster (varicela), fiebre amarilla, rabia, Bacilo Calmette-Guérin y fiebre tifoidea. Las vacunas estacionales contra la influenza y la COVID-19 para inyección son generalmente vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas contra la influenza intranasales (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.<\/li><\/ol>