Estudo de Fase 1b do TRICK-NK em Combinação com T-Dxd em Cancros da Mama Refratários ao Tratamento

Critérios de Inclusão:<\/p>

1. Os pacientes devem ter cancro da mama confirmado histologicamente que é metastático ou irressecável e para o qual as medidas curativas ou paliativas padrão não existem ou já não são eficazes.<\/li>
2. Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (diâmetro maior a ser registado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como ≥20 mm (≥2 cm) por radiografia de tórax ou como ≥10 mm (≥1 cm) com TAC, RMN ou compasso por exame clínico.<\/li>
3. Idade ≥18 anos. Como não existem dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de células TRICK-NK em pacientes <18 anos, as crianças são excluídas deste estudo.<\/li>
4. Para pacientes com subtipo triplo negativo (TNBC, ER<1%, PR<1%, HER2 negativo conforme diretriz ASCO\/CAP 2018), devem ter recebido pelo menos uma dose de Sacituzumab govitecan ou conjugado anticorpo-fármaco (ADC) anti-TROP2.<\/li>
5. Os pacientes devem estar há pelo menos 2 semanas da última quimioterapia citotóxica, inibidores da tirosina quinase ou outras terapias alvo no momento da administração da quimioterapia linfodepletora.<\/li>
6. Os pacientes devem estar há pelo menos 3 meses de qualquer terapia celular para malignidade (isto não é um critério para tratamentos repetidos).<\/li>
7. É permitida radioterapia localizada em um ou mais locais da doença antes da quimioterapia linfodepletora, se houver locais de doença mensuráveis adicionais não irradiados.<\/li>
8. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group 0 ou 1 (Nível de desempenho medido por Karnofsky para pacientes com > 16 anos, ver Apêndice A).<\/li>
9. Função orgânica adequada na triagem, conforme definido pelo seguinte:<\/li>
10. Renal: Taxa de filtração glomerular estimada (equação Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) ≥50 ml\/min\/1,73 m2<\/li>

11. Hepática: alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x limite superior do normal (LSN) ou ≤ 5 x LSN se metastização hepática documentada, bilirrubina total ≤ 1,5 mg\/dL ou ≤ 3,0 mg\/dL para pacientes com Síndrome de Gilbert. Sem história de cirrose hepática.<\/p>

    Cardíaca: Fração de ejeção cardíaca ≥ 50%, sem derrame pericárdico clinicamente significativo determinado por ecocardiograma (ECO) ou cintigrafia de aquisição múltipla (MUGA), e sem doença cardíaca sintomática ou história de arritmia ventricular grave (ou seja, taquicardia ventricular ou fibrilhação ventricular), bloqueio auriculoventricular de alto grau ou outras arritmias cardíacas que requerem medicamentos antiarrítmicos (exceto fibrilhação auricular bem controlada com medicação antiarrítmica). Pulmonar: Sem derrame pleural clinicamente significativo (a critério do investigador principal [PI]), e saturação de oxigénio basal ≥ 92% em ar ambiente. Sujeitos com doença pulmonar intersticial (DPI)\/pneumonite ativa que necessite de tratamento com esteróides sistémicos serão excluídos.<\/p>

    Hematológica: contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1000\/mm3, contagem de plaquetas ≥ 75.000\/mm3 e hemoglobina ≥ 8 g\/dL. Coagulação: Rácio normalizado internacional (INR) ≤ 1,5 LSN e tempo de tromboplastina parcial ativado (aPTT) ≤ 1,5 LSN. Pacientes em doses terapêuticas de medicação anticoagulante devem ter INR e\/ou aPTT ≤ o limite superior do intervalo terapêutico para o uso pretendido.<\/p><\/li>

12. Capaz de fornecer consentimento informado por escrito.<\/li>
13. Peso ≥40 kg (devido à segurança das NK-cells).<\/li>

14. Uma paciente do sexo feminino é elegível para participar se pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:<\/p>

    a. Não é mulher com potencial para engravidar (WOCBP) conforme definido no Apêndice 5 OU<\/p><\/li>

15. Uma WOCBP que concorda em seguir as diretrizes de contraceção no Apêndice 5 durante o período de tratamento do estudo e por 6 meses após a infusão de células NK TROP2 CAR\/IL-15 TGFBR2 KO.<\/p>

    WOCBP deve ter um teste de gravidez de urina negativo dentro de 72 horas antes do início da quimioterapia linfodepletora. Se uma WOCBP tiver um teste de gravidez de urina que não possa ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico (gonadotrofina coriónica humana beta [β-hCG]).<\/p>

    Os efeitos das células NK TROP2 CAR\/IL-15 TGFBR2 KO no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. A radioterapia é absolutamente contraindicada em mulheres grávidas. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contraceção adequada (método hormonal ou de barreira; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a duração da participação no estudo. (Consulte a Política de Avaliação de Gravidez, Política Institucional do MD Anderson # CLN1114). Isto inclui todas as pacientes do sexo feminino, entre o início da menstruação (desde os 8 anos de idade) e os 55 anos, a menos que a paciente apresente um fator de exclusão aplicável que pode ser um dos seguintes:<\/p>

    • Pós-menopáusica (sem menstruação por ≥12 meses consecutivos).<\/li>
    • História de histerectomia ou salpingo-ooforectomia bilateral.<\/li>
    • Falência ovárica (hormona estimulante do folículo e estradiol numa faixa menopáusica, que receberam radioterapia pélvica total).<\/li>
    • História de laqueação bilateral ou outro procedimento de esterilização cirúrgica.<\/li><\/ul><\/li>
    • Os métodos de contraceção aprovados são os seguintes: Contraceção hormonal (p. ex., pílula anticoncecional, injeção, implante, penso transdérmico, anel vaginal), Dispositivo Intrauterino (DIU), Ligadura de Trompas ou histerectomia, Sujeito\/Parceiro após vasectomia, Contraceptivos implantáveis ou injetáveis e Preservativo mais espermicida. Não se envolver em atividade sexual durante a totalidade do ensaio e o período de washout do fármaco é uma prática aceitável; no entanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método de coito interrompido não são métodos de contraceção aceitáveis. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou o seu parceiro estiver a participar neste estudo, deve informar o seu médico assistente imediatamente.<\/li>
    • Os pacientes do sexo masculino tratados ou inscritos neste protocolo devem concordar em seguir as diretrizes de contraceção no Apêndice 5 antes da entrada no estudo e durante a duração da participação no estudo e por 6 meses após a infusão de células NK TROP2 CAR\/IL-15 TGFBR2 KO. Os pacientes do sexo masculino que sejam pais de uma criança ou suspeitem que são pais de uma criança devem notificar imediatamente o seu médico.<\/li>
    • Disposto a submeter-se a colheitas de sangue obrigatórias e biópsias conforme exigido pelo estudo.<\/li>
    • Disposto a assinar consentimento para acompanhamento a longo prazo no protocolo PA17-0483.<\/li>
    • Disposto a permanecer a uma distância de 2 horas de carro (aproximadamente 160 quilómetros) do local do estudo durante as primeiras 4 semanas após a infusão de células NK TROP2 CAR\/IL-15 TGFBR2 KO.<\/li><\/ol>

      Critérios de Exclusão:<\/p>

      Os doentes que preenchem qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos da entrada no estudo:<\/p>

      1. Presença de toxicidade de Grau ≥2 em curso clinicamente significativa inequivocamente associada ao tratamento anticancerígeno anterior, conforme determinado pelo PI. As toxicidades relacionadas com cirurgia, radiação, inibidores de pontos de controlo imunitário sistémicos anteriores e quimioterapia devem ser resolvidas para Grau 1 ou inferior antes da linfodepleção.<\/li>
      2. Presença de infeção fúngica, bacteriana, viral ou outra que requeira antimicrobianos IV para gestão ou que não responda à terapêutica adequada. Nota: Os pacientes com infeção do trato urinário simples e faringite bacteriana não complicada são permitidos se estiverem a responder ao tratamento ativo.<\/li>
      3. Hepatite B ou C ativa conhecida.<\/li>
      4. Vírus da imunodeficiência humana (VIH) conhecido.<\/li>
      5. Presença de doença(s) neurológica(s) ativa(s).<\/li>
      6. Doença autoimune ativa nos 12 meses anteriores à inscrição (excluindo psoríase de baixo grau ou doença tiroideia autoimune bem controlada).<\/li>
      7. Amiloidose ou síndrome POEMS.<\/li>
      8. Envolvimento sintomático ou não controlado do sistema nervoso central ou sinais de compressão medular. No caso de a radioterapia estar indicada, o washout deve ser de pelo menos 14 dias.<\/li>
      9. Os pacientes não devem ter outras malignidades nos últimos 2 anos, exceto carcinoma in situ de qualquer local, carcinoma do colo do útero adequadamente tratado (sem recorrência após resseção ou após radioterapia) ou carcinomas basocelulares ou espinhocelulares da pele, ou segunda malignidade ativa não ameaçadora de vida que, na opinião do investigador, não interfira potencialmente com a capacidade do paciente de participar e\/ou completar este ensaio. Os exemplos incluem, mas não se limitam a, cancro urotelial Grau Ta ou T1 e adenocarcinoma da próstata tratado por vigilância ativa.<\/li>
      10. Presença de qualquer outra condição médica grave que possa colocar o paciente em risco a critério do investigador, incluindo mas não se limitando a:<\/li>
      11. Insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association<\/li>
      12. Enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral ≤ 26 semanas antes da infusão de células CAR NK<\/li>
      13. Angina instável dentro de ≤ 13 semanas antes da infusão de células CAR NK, a menos que a doença subjacente tenha sido corrigida por intervenção procedimental (p. ex., stent, bypass)<\/li>
      14. Estenose aórtica grave<\/li>
      15. Arritmia não controlada. A aprovação do PI é necessária para pacientes com arritmia que possam ser incluídos como exceção.<\/li>
      16. Síndrome do QT longo congénito. A aprovação do PI é necessária.<\/li>
      17. Documentação, durante o processo de triagem, de um QTc > 470 milissegundos pelos critérios de Fredericia (QTcF) com base na média de 3 eletrocardiogramas (ECGs) tirados com aproximadamente 1 minuto de intervalo e todos dentro de 10 minutos um do outro. O paciente deve estar reclinado por 5 minutos antes dos ECGs. As leituras locais podem ser usadas para este critério de exclusão.<\/li>
      18. Cirurgia major < 4 semanas antes da primeira dose de quimioterapia linfodepletora.<\/li>
      19. Uso concomitante de outros agentes experimentais.<\/li>
      20. Uso concomitante de outros agentes anticancerígenos.<\/li>
      21. Pacientes a receber terapêutica com esteróides sistémicos no momento da inscrição, com exceção para corticosteroides tópicos, oculares, intranasais e inalados, ou corticosteroides sistémicos numa dose equivalente ≤ 10 mg de prednisona diariamente (doses substitutivas fisiológicas são permitidas).<\/li>
      22. Recebeu globulina antitimócitos nos 14 dias anteriores ou alemtuzumab nos 28 dias anteriores à inscrição.<\/li>
      23. Pacientes a receber terapêutica imunossupressora.<\/li>
      24. Grávida ou a amamentar.<\/li>
      25. Recebeu uma vacina viva nas 6 semanas anteriores à infusão de células CAR NK. Exemplos de vacinas vivas incluem, mas não se limitam a: sarampo, parotidite, rubéola, varicela\/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacilo de Calmette-Guérin e vacina contra a febre tifoide. As vacinas sazonais contra a gripe e COVID-19 para injeção são geralmente vacinas de vírus inativados e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra a gripe (p. ex., FluMist^®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.<\/li><\/ol>