Phase-1b-Studie zu TRICK-NK in Kombination mit T-Dxd bei behandlungsrefraktärem Brustkrebs

Einschlusskriterien:<\/p>

1. Patienten müssen histologisch bestätigten Brustkrebs haben, der metastasiert oder nicht resezierbar ist und für den keine standardmäßigen kurativen oder palliativen Maßnahmen existieren oder nicht mehr wirksam sind.<\/li>
2. Patienten müssen eine messbare Erkrankung aufweisen, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension genau gemessen werden kann (längster Durchmesser für nicht-nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als ≥20 mm (≥2 cm) durch Röntgen-Thorax oder als ≥10 mm (≥1 cm) mit CT, MRT oder mittels Kalibrierzirkel bei klinischer Untersuchung.<\/li>
3. Alter ≥18 Jahre. Da derzeit keine Daten zur Dosierung oder zu unerwünschten Ereignissen bei der Anwendung von TRICK-NK-Zellen bei Patienten <18 Jahren vorliegen, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.<\/li>
4. Für Patienten mit triple-negativem Subtyp (TNBC, ER<1%, PR<1%, HER2-negativ gemäß ASCO\/CAP 2018 Richtlinie) muss mindestens eine Dosis Sacituzumab Govitecan oder ein Anti-TROP2-Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) erhalten worden sein.<\/li>
5. Patienten müssen mindestens 2 Wochen nach der letzten zytotoxischen Chemotherapie, Tyrosinkinase-Inhibitoren oder anderen zielgerichteten Therapien zum Zeitpunkt der Verabreichung der lymphodepletierenden Chemotherapie sein.<\/li>
6. Patienten müssen mindestens 3 Monate nach einer Zelltherapie wegen Malignität sein (dies ist kein Kriterium für wiederholte Behandlungen).<\/li>
7. Lokalisierte Strahlentherapie an einem oder mehreren Krankheitsherden ist vor der lymphodepletierenden Chemotherapie erlaubt, wenn zusätzliche messbare nicht bestrahlte Krankheitsherde vorhanden sind.<\/li>
8. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status 0 oder 1 (Leistungsniveau gemessen nach Karnofsky für Patienten > 16 Jahre, siehe Anhang A).<\/li>
9. Ausreichende Organfunktion beim Screening, definiert durch Folgendes:<\/li>
10. Niere: Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration Gleichung) ≥50 ml\/min\/1,73 m²<\/li>

11. Leber: Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5-fache obere Normgrenze (ULN) oder ≤ 5-fache ULN bei dokumentierten Lebermetastasen, Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg\/dl (26 μmol\/L) oder ≤ 3,0 mg\/dl (51 μmol\/L) bei Patienten mit Gilbert-Syndrom. Keine Vorgeschichte von Leberzirrhose.<\/p>

    Herz: Herzauswurffraktion ≥ 50%, kein klinisch signifikanter Perikarderguss, bestimmt durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multi-Gated Acquisition (MUGA)-Scan, und keine symptomatische Herzerkrankung oder Vorgeschichte von schweren ventrikulären Arrhythmien (d. h. ventrikuläre Tachykardie oder ventrikuläre Fibrillation), hochgradigem atrioventrikulärem Block oder anderen Herzrhythmusstörungen, die Antiarrhythmika erfordern (außer Vorhofflimmern, das mit Antiarrhythmika gut kontrolliert ist). Lunge: Kein klinisch signifikanter Pleuraerguss (nach Einschätzung des Hauptprüfarztes [PI]), und basale Sauerstoffsättigung ≥ 92% unter Raumluft. Probanden mit aktiver interstitieller Lungenerkrankung (ILD)\/Pneumonitis, die eine Behandlung mit systemischen Steroiden erfordert, werden ausgeschlossen.<\/p>

    Hämatologie: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000\/mm³, Thrombozytenzahl ≥ 75.000\/mm³, und Hämoglobin ≥ 8 g\/dl (80 g\/L). Gerinnung: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5-fache ULN und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5-fache ULN. Patienten, die therapeutische Dosen von Antikoagulanzien erhalten, müssen einen INR und\/oder aPTT ≤ der oberen Grenze des therapeutischen Bereichs für die beabsichtigte Anwendung aufweisen.<\/p><\/li>

12. Fähigkeit, eine schriftliche Einwilligungserklärung abzugeben.<\/li>
13. Gewicht ≥40 kg (aufgrund der Sicherheit von NK-Zellen).<\/li>

14. Eine Patientin ist zur Teilnahme berechtigt, wenn mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:<\/p>

    a. Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) wie in Anhang 5 definiert ODER<\/p><\/li>

15. Eine Frau im gebärfähigen Alter, die sich bereit erklärt, die Empfängnisverhütungsrichtlinien in Anhang 5 während des Studienbehandlungszeitraums und für 6 Monate nach der Infusion der TROP2-CAR\/IL-15 TGFBR2-KO-NK-Zellen zu befolgen.<\/p>

    Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie einen negativen Urin-Schwangerschaftstest haben. Wenn bei einer Frau im gebärfähigen Alter ein Urin-Schwangerschaftstest nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest (Beta-humanes Choriongonadotropin [β-hCG]) erforderlich.<\/p>

    Die Auswirkungen von TROP2-CAR\/IL-15 TGFBR2-KO-NK-Zellen auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Strahlentherapie ist bei schwangeren Frauen absolut kontraindiziert. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme eine angemessene Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Geburtenkontrolle; Abstinenz) anzuwenden. (Siehe Schwangerschaftsbewertungsrichtlinie MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dies betrifft alle Patientinnen zwischen Beginn der Menstruation (bereits ab 8 Jahren) und 55 Jahren, es sei denn, die Patientin weist einen anwendbaren Ausschlussfaktor auf, der einer der folgenden sein kann:<\/p>

    • Postmenopausal (keine Menstruation seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten).<\/li>
    • Zustand nach Hysterektomie oder bilateraler Salpingoophorektomie.<\/li>
    • Ovarialinsuffizienz (follikelstimulierendes Hormon und Östradiol im menopausalen Bereich bei Frauen, die eine Ganzbeckenbestrahlung erhalten haben).<\/li>
    • Zustand nach bilateraler Tubenligatur oder einem anderen chirurgischen Sterilisationsverfahren.<\/li><\/ul><\/li>
    • Zugelassene Verhütungsmethoden sind: hormonelle Verhütung (d. h. Antibabypille, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar (IUP), Tubenligatur oder Hysterektomie, Vasektomie des Partners, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva und Kondome plus Spermizid. Keine sexuelle Aktivität während der gesamten Studiendauer und der Auswaschphase ist eine akzeptable Praxis; jedoch sind periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Coitus-interruptus-Methode nicht akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung. Sollte eine Frau während der Teilnahme ihres Partners oder ihrer eigenen an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.<\/li>
    • Männliche Patienten, die in diesem Protokoll behandelt oder eingeschrieben sind, müssen zustimmen, die Empfängnisverhütungsrichtlinien in Anhang 5 vor Studieneintritt, während der gesamten Studienteilnahme und für 6 Monate nach der Infusion der TROP2-CAR\/IL-15 TGFBR2-KO-NK-Zellen zu befolgen. Männliche Patienten, die ein Kind zeugen oder vermuten, ein Kind gezeugt zu haben, müssen unverzüglich ihren Arzt benachrichtigen.<\/li>
    • Bereitschaft, obligatorische Blutentnahmen und Biopsien gemäß den Anforderungen der Studie durchzuführen.<\/li>
    • Bereitschaft, die Einwilligung für die Langzeitnachbeobachtung gemäß Protokoll PA17-0483 zu unterzeichnen.<\/li>
    • Bereitschaft, sich während der ersten 4 Wochen nach der Infusion der TROP2-CAR\/IL-15 TGFBR2-KO-NK-Zellen in einem Umkreis von 2 Autostunden (etwa 100 Meilen) vom Studienort aufzuhalten.<\/li><\/ol>

      Ausschlusskriterien:<\/p>

      Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studienteilnahme ausgeschlossen:<\/p>

      1. Vorliegen einer klinisch signifikanten andauernden Toxizität ≥ Grad 2, die eindeutig mit der vorherigen Krebsbehandlung zusammenhängt, wie vom PI festgelegt. Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Operationen, Bestrahlungen, vorherigen systemischen Immun-Checkpoint-Inhibitoren und Chemotherapie müssen vor der Lymphodepletion auf Grad 1 oder niedriger abgeklungen sein.<\/li>
      2. Vorliegen einer Pilz-, Bakterien-, Virus- oder anderen Infektion, die intravenöse Antimikrobiotika zur Behandlung erfordert oder nicht auf eine geeignete Therapie anspricht. Hinweis: Patienten mit einfachem Harnwegsinfekt und unkomplizierter bakterieller Pharyngitis sind zugelassen, wenn sie auf die aktive Behandlung ansprechen.<\/li>
      3. Bekannte aktive Hepatitis B oder C.<\/li>
      4. Bekanntes humanes Immundefizienz-Virus (HIV).<\/li>
      5. Vorliegen einer aktiven neurologischen Störung(en).<\/li>
      6. Aktive Autoimmunerkrankung innerhalb von 12 Monaten vor Einschluss (ausgenommen leichte Psoriasis oder gut kontrollierte Autoimmunerkrankung der Schilddrüse).<\/li>
      7. Amyloidose oder POEMS-Syndrom.<\/li>
      8. Symptomatische oder unkontrollierte Beteiligung des zentralen Nervensystems oder Anzeichen einer Rückenmarkskompression. Falls eine Strahlentherapie indiziert ist, muss die Auswaschphase mindestens 14 Tage betragen.<\/li>
      9. Patienten dürfen in den letzten 2 Jahren keine anderen malignen Erkrankungen gehabt haben, mit Ausnahme von Carcinoma in situ jeglicher Lokalisation, angemessen behandeltem (ohne Rezidiv nach Resektion oder Strahlentherapie) Zervixkarzinom oder Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oder einer aktiven, nicht lebensbedrohlichen Zweitmalignom, das nach Meinung des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten zur Teilnahme und\/oder zum Abschluss dieser Studie nicht potenziell beeinträchtigen würde. Beispiele sind unter anderem: Urothelkarzinom Grad Ta oder T1 und Adenokarzinom der Prostata unter aktiver Überwachung.<\/li>
      10. Vorliegen einer anderen schwerwiegenden medizinischen Erkrankung, die nach Ermessen des Prüfarztes den Patienten gefährden könnte, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:<\/li>
      11. New York Heart Association Klasse III oder IV Herzinsuffizienz<\/li>
      12. Myokardinfarkt oder Schlaganfall ≤ 26 Wochen vor der CAR-NK-Zell-Infusion<\/li>
      13. Instabile Angina ≤ 13 Wochen vor der CAR-NK-Zell-Infusion, es sei denn, die zugrunde liegende Erkrankung wurde durch einen interventionellen Eingriff (z. B. Stent, Bypass) korrigiert<\/li>
      14. Schwere Aortenstenose<\/li>
      15. Unkontrollierte Arrhythmie: Bei Patienten mit Arrhythmie ist die Genehmigung des PI erforderlich, die als Ausnahme aufgenommen werden können.<\/li>
      16. Angeborenes Long-QT-Syndrom: Die Genehmigung des PI ist erforderlich.<\/li>
      17. Dokumentation, während des Screening-Prozesses, eines QTc > 470 Millisekunden nach Fredericia-Kriterien (QTcF) basierend auf dem Durchschnitt von 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) im Abstand von etwa 1 Minute und alle innerhalb von 10 Minuten aufgenommen. Der Patient sollte vor den EKGs 5 Minuten liegen. Lokale Auswertungen können für dieses Ausschlusskriterium verwendet werden.<\/li>
      18. Großer chirurgischer Eingriff < 4 Wochen vor der ersten Dosis der lymphodepletierenden Chemotherapie.<\/li>
      19. Gleichzeitige Anwendung anderer Prüfpräparate.<\/li>
      20. Gleichzeitige Anwendung anderer Krebsmedikamente.<\/li>
      21. Patienten, die zum Zeitpunkt des Einschlusses eine systemische Steroidtherapie erhalten, mit Ausnahme von topischen, okularen, intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in einer äquivalenten Dosis ≤ 10 mg Prednison täglich (physiologische Substitutionsdosen sind erlaubt).<\/li>
      22. Erhalt von Anti-Thymozyten-Globulin innerhalb von 14 Tagen oder Alemtuzumab innerhalb von 28 Tagen vor Einschluss.<\/li>
      23. Patienten, die eine immunsuppressive Therapie erhalten.<\/li>
      24. Schwangerschaft oder Stillzeit.<\/li>
      25. Hat einen Lebendimpfstoff innerhalb von 6 Wochen vor der CAR-NK-Zell-Infusion erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern, Mumps, Röteln, Varizellen\/Zoster (Windpocken), Gelbfieber, Tollwut, Bacillus Calmette-Guérin und Typhus-Impfstoff. Saisonale Grippe- und COVID-19-Impfstoffe zur Injektion sind in der Regel abgetötete Virenimpfstoffe und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) attenuierten Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.<\/li><\/ol>