Fase 1b-studie van TRICK-NK in combinatie met T-Dxd bij behandelingsrefractaire borstkankers

Inclusiecriteria:<\/p>

1. Patiënten moeten histologisch bevestigde borstkanker hebben die gemetastaseerd of niet-resecteerbaar is en waarvoor geen standaard curatieve of palliatieve behandelingen bestaan of niet langer effectief zijn.<\/li>
2. Patiënten moeten meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter te registreren voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als ≥20 mm (≥2 cm) door röntgenfoto van de borst of als ≥10 mm (≥1 cm) met CT-scan, MRI of schuifmaat bij klinisch onderzoek.<\/li>
3. Leeftijd ≥18 jaar.
   Omdat er momenteel geen doserings- of bijwerkingsgegevens beschikbaar zijn over het gebruik van TRICK-NK-cellen bij patiënten <18 jaar, worden kinderen uitgesloten van deze studie.<\/li>
4. Voor patiënten met het triple-negatieve subtype (TNBC, ER<1%, PR<1%, HER2-negatief volgens ASCO\/CAP 2018-richtlijn), moeten ten minste één dosis Sacituzumab govitecan of een anti-TROP2-antilichaam-geneesmiddelconjugaat (ADC) hebben ontvangen.<\/li>
5. Patiënten moeten ten minste 2 weken na de laatste cytotoxische chemotherapie, tyrosinekinaseremmers of andere gerichte therapieën zijn op het moment van toediening van lymfodepletieve chemotherapie.<\/li>
6. Patiënten moeten ten minste 3 maanden na enige celtherapie voor maligniteit zijn (dit is geen criterium voor herhaalde behandelingen).<\/li>
7. Gelokaliseerde radiotherapie van 1 of meer ziekteplaatsen is toegestaan voorafgaand aan de lymfodepletieve chemotherapie, als er extra meetbare niet-bestraalde ziekteplaatsen zijn.<\/li>
8. Eastern Cooperative Oncology Group prestatiestatus 0 of 1 (prestatieniveau gemeten volgens Karnofsky voor patiënten > 16 jaar, zie Appendix A).<\/li>
9. Adequate orgaanfunctie bij screening, zoals gedefinieerd door het volgende:<\/li>
10. Renaal: Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration-vergelijking) ≥50 ml\/min\/1,73 m2<\/li>

11. Hepatisch: alanine-aminotransferase (ALAT) en aspartaat-aminotransferase (ASAT) ≤ 2,5 x bovengrens van normaal (ULN) of ≤ 5 x ULN bij gedocumenteerde levermetastasen, totaal bilirubine ≤ 1,5 mg\/dL of ≤ 3,0 mg\/dL voor patiënten met het syndroom van Gilbert.
    Geen voorgeschiedenis van levercirrose.<\/p>

    Cardiaal: Cardiale ejectiefractie ≥ 50%, geen klinisch significante pericardiale effusie zoals bepaald door echocardiogram (ECHO) of multi-gated acquisitie (MUGA)-scan, en geen symptomatische hartziekte of voorgeschiedenis van ernstige ventriculaire aritmie (d.w.z. ventriculaire tachycardie of ventriculaire fibrillatie), hooggradig atrioventriculair blok of andere hartritmestoornissen die anti-aritmica vereisen (behalve atriumfibrilleren dat goed onder controle is met anti-aritmica).
    Pulmonaal: Geen klinisch significante pleurale effusie (naar oordeel van de hoofdonderzoeker [PI]), en basale zuurstofsaturatie ≥ 92% op kamerlucht.
    Proefpersonen met actieve interstitiële longziekte (ILD)\/pneumonitis die behandeling met systemische steroïden vereist, worden uitgesloten.<\/p>

    Hematologisch: absoluut neutrofielenaantal (ANC) ≥ 1000\/mm3, trombocytenaantal ≥ 75.000\/mm3 en hemoglobine ≥ 8 g\/dL.
    Coagulatie: International normalized ratio (INR) ≤ 1,5 ULN en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 ULN.
    Patiënten op therapeutische doses antistollingsmedicatie moeten INR en\/of aPTT ≤ de bovengrens van het therapeutisch bereik voor beoogd gebruik hebben.<\/p><\/li>

12. In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.<\/li>
13. Gewicht ≥ 40 kg (vanwege veiligheid van NK-cellen).<\/li>

14. Een vrouwelijke patiënt komt in aanmerking voor deelname als ten minste een van de volgende voorwaarden van toepassing is:<\/p>

    a.
    Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) zoals gedefinieerd in Appendix 5, OF<\/p><\/li>

15. Een WOCBP die ermee instemt de anticonceptierichtlijnen in Appendix 5 te volgen gedurende de behandelingsperiode van de studie en gedurende 6 maanden na infusie van TROP2 CAR\/IL-15 TGFBR2 KO NK-cellen.<\/p>

    WOCBP moet een negatieve urinezwangerschapstest hebben binnen 72 uur voorafgaand aan de start van lymfodepletieve chemotherapie.
    Als een WOCBP een urinezwangerschapstest heeft die niet als negatief kan worden bevestigd, is een serum (bèta-humaan choriongonadotrofine [β-hCG])-zwangerschapstest vereist.<\/p>

    De effecten van TROP2 CAR\/IL-15 TGFBR2 KO NK-cellen op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend.
    Radiotherapie is absoluut gecontra-indiceerd bij zwangere vrouwen.
    Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode van anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan studiedeelname en gedurende de duur van studiedeelname.
    (Raadpleeg Zwangerschapsbeoordelingsbeleid MD Anderson Institutioneel Beleid # CLN1114).
    Dit omvat alle vrouwelijke patiënten, tussen het begin van de menstruatie (al vanaf 8 jaar) en 55 jaar, tenzij de patiënt een van toepassing zijnde uitsluitingsfactor presenteert, die een van de volgende kan zijn:<\/p>

    • Postmenopauzaal (geen menstruatie gedurende ≥ 12 opeenvolgende maanden).<\/li>
    • Geschiedenis van hysterectomie of bilaterale salpingo-ovariëctomie.<\/li>
    • Ovariële insufficiëntie (Follikelstimulerend hormoon en oestradiol in menopauzale range, die gehele bekkenradiotherapie hebben ondergaan).<\/li>
    • Geschiedenis van bilaterale tubaire ligatie of een andere chirurgische sterilisatieprocedure.<\/li><\/ul><\/li>
    • Toegestane anticonceptiemethoden zijn als volgt: Hormonale anticonceptie (d.w.z. anticonceptiepil, injectie, implantaat, transdermale pleister, vaginale ring), spiraaltje (IUD), tubaire ligatie of hysterectomie, partner na vasectomie, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva, en condoom plus zaaddodend middel.
      Geen seksuele activiteit gedurende de totale duur van de studie en de wash-outperiode is een acceptabele praktijk; echter periodieke onthouding, de ritmemethode en terugtrekkingsmethode zijn niet acceptabele anticonceptiemethoden.
      Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt zwanger te zijn terwijl zij of haar partner aan deze studie deelneemt, moet ze onmiddellijk haar behandelend arts informeren.<\/li>
    • Mannelijke patiënten die behandeld of ingeschreven zijn in dit protocol moeten ermee instemmen de anticonceptierichtlijnen in Appendix 5 te volgen voorafgaand aan studiedeelname en gedurende de duur van studiedeelname en gedurende 6 maanden na infusie van TROP2 CAR\/IL-15 TGFBR2 KO NK-cellen.
      Mannelijke patiënten die een kind verwekken of vermoeden dat ze een kind hebben verwekt, moeten onmiddellijk hun arts op de hoogte stellen.<\/li>
    • Bereid om verplichte bloedafnames en biopsieën te ondergaan zoals vereist door de studie.<\/li>
    • Bereid om toestemming te geven voor langdurige follow-up volgens protocol PA17-0483.<\/li>
    • Bereid om binnen een straal van 2 uur rijden (ongeveer 160 km) van de onderzoekslocatie te blijven gedurende de eerste 4 weken na infusie van TROP2 CAR\/IL-15 TGFBR2 KO NK-cellen.<\/li><\/ol>

      Uitsluitingscriteria:<\/p>

      Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van studiedeelname:<\/p>

      1. Aanwezigheid van klinisch significante aanhoudende graad ≥ 2 toxiciteit die ondubbelzinnig geassocieerd is met de eerdere antikankerbehandeling, zoals bepaald door de PI.
         Toxiciteiten gerelateerd aan eerdere chirurgie, bestraling, eerdere systemische immuuncheckpointremmers en chemotherapie moeten zijn hersteld tot graad 1 of lager voorafgaand aan lymfodepletie.<\/li>
      2. Aanwezigheid van schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie die IV-antimicrobiële middelen vereist voor behandeling of niet reageert op passende therapie.
         Opmerking: Patiënten met een eenvoudige urineweginfectie en ongecompliceerde bacteriële faryngitis zijn toegestaan als ze reageren op actieve behandeling.<\/li>
      3. Bekende actieve hepatitis B of C.<\/li>
      4. Bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV).<\/li>
      5. Aanwezigheid van actieve neurologische stoornis(sen).<\/li>
      6. Actieve auto-immuunziekte binnen 12 maanden voor inschrijving (uitgezonderd laaggradige psoriasis of goed gecontroleerde auto-immuun schildklierziekte).<\/li>
      7. Amyloïdose of POEMS-syndroom.<\/li>
      8. Symptomatisch of ongecontroleerd centraal zenuwstelselbetrokkenheid of tekenen van ruggenmergcompressie.
         Indien radiotherapie geïndiceerd is, moet de wash-out ten minste 14 dagen zijn.<\/li>
      9. Patiënten mogen geen andere maligniteiten hebben gehad in de afgelopen 2 jaar, behalve in situ carcinoom van elke locatie, adequaat behandeld (zonder recidief na resectie of na radiotherapie) carcinoom van de baarmoederhals of basaal- of plaveiselcelcarcinomen van de huid, of actieve niet-levensbedreigende tweede maligniteit die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk de patiënt zijn\/haar vermogen om deel te nemen en\/of deze studie te voltooien niet zou verstoren.
         Voorbeelden zijn onder andere maar niet beperkt tot urotheelcarcinoom graad Ta of T1 en adenocarcinoom van de prostaat behandeld met actieve surveillance.<\/li>
      10. Aanwezigheid van enige andere ernstige medische aandoening die de patiënt in gevaar kan brengen naar het oordeel van de onderzoeker, inclusief maar niet beperkt tot:<\/li>
      11. New York Heart Association Klasse III of IV hartfalen<\/li>
      12. Myocardinfarct of beroerte ≤ 26 weken voorafgaand aan CAR NK-celinfusie<\/li>
      13. Instabiele angina ≤ 13 weken voorafgaand aan CAR NK-celinfusie, tenzij de onderliggende ziekte is gecorrigeerd door procedurele interventie (bijv. stent, bypass)<\/li>
      14. Ernstige aortastenose<\/li>
      15. Ongecontroleerde aritmie.
          Goedkeuring van PI is vereist voor patiënten met aritmie die als uitzondering kunnen worden opgenomen.<\/li>
      16. Congenitaal lang QT-syndroom.
          Goedkeuring van PI is vereist.<\/li>
      17. Documentatie, tijdens het screeningsproces, van een QTc > 470 milliseconden volgens de Fredericia-criteria (QTcF) op basis van het gemiddelde van 3 ECG's die ongeveer 1 minuut uit elkaar zijn genomen en allemaal binnen 10 minuten van elkaar.
          De patiënt moet 5 minuten voor het ECG hebben gelegen.
          Lokale metingen kunnen worden gebruikt voor dit uitsluitingscriterium.<\/li>
      18. Grote operatie < 4 weken voorafgaand aan eerste dosis lymfodepletieve chemotherapie.<\/li>
      19. Gelijktijdig gebruik van andere onderzoeksgeneesmiddelen.<\/li>
      20. Gelijktijdig gebruik van andere antikankermiddelen.<\/li>
      21. Patiënten die systemische steroïdetherapie krijgen op het moment van inschrijving, met uitzondering van topische, oculaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïden, of systemische corticosteroïden in een equivalente dosis ≤ 10 mg prednison per dag (fysiologische substitutiedoses zijn toegestaan).<\/li>
      22. Anti-thymocytenglobuline ontvangen binnen 14 dagen of alemtuzumab binnen 28 dagen voor inschrijving.<\/li>
      23. Patiënten die immunosuppressieve therapie krijgen.<\/li>
      24. Zwanger of borstvoedend.<\/li>
      25. Heeft een levend vaccin ontvangen binnen 6 weken voorafgaand aan CAR NK-celinfusie.
          Voorbeelden van levende vaccins zijn onder andere maar niet beperkt tot: mazelen, bof, rubella, varicella\/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin en tyfusvaccin.
          Seizoensgriepprik en COVID-19-vaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; echter, intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn levend verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.<\/li><\/ol>