Fase 1b Studie Af TRICK-NK I Kombination Med T-Dxd I Behandlingsrefraktære Brystkræftformer

Inklusionskriterier:<\/p>

1. Patienter skal have histologisk bekræftet brystkræft, som er metastatisk eller ikke-operabel, og for hvilke standard kurative eller palliative behandlinger ikke findes eller ikke længere er effektive.<\/li>
2. Patienter skal have målbar sygdom defineret som mindst én læsion, der kan måles præcist i mindst én dimension (længste diameter for non-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som \u226520 mm (\u22652 cm) ved røntgen af thorax eller som \u226510 mm (\u22651 cm) ved CT-scanning, MR-scanning eller klinisk undersøgelse med skydelære.<\/li>
3. Alder \u226518 år. Da der ikke findes data om dosering eller bivirkninger ved brug af TRICK-NK-celler hos patienter <18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse.<\/li>
4. For patienter med triple-negativ subtype (TNBC, ER<1%, PR<1%, HER2-negativ ifølge ASCO\/CAP 2018-retningslinjer) skal have modtaget mindst én dosis Sacituzumab govitecan eller anti-TROP2-antistof-lægemiddelkonjugat (ADC)<\/li>
5. Patienter skal være mindst 2 uger fra sidste cytotoksiske kemoterapi, tyrosinkinasehæmmere eller andre målrettede terapier på tidspunktet for administration af lymfodepleterende kemoterapi.<\/li>
6. Patienter skal være mindst 3 måneder fra enhver celleterapi for malignitet (dette er ikke et kriterium for gentagne behandlinger).<\/li>
7. Lokaliseret stråleterapi til et eller flere sygdomssteder er tilladt inden den lymfodepleterende kemoterapi, hvis der er yderligere målbare ikke-bestrålede sygdomssteder.<\/li>
8. Eastern Cooperative Oncology Group præstationsstatus 0 eller 1 (Præstationsniveau målt ved Karnofsky for patienter > 16 år, se Appendiks A).<\/li>
9. Tilstrækkelig organfunktion ved screening, som defineret af følgende:<\/li>
10. Renal: Estimeret glomerulær filtrationshastighed (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration-ligning) \u226550 ml\/min\/1,73 m2<\/li>

11. Hepatisk: Alanin transaminase (ALT) og aspartat transaminase (AST) \u2264 2,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller \u2264 5 x ULN hvis dokumenterede levermetastaser, total bilirubin \u2264 1,5 mg\/dL eller \u2264 3,0 mg\/dL for patienter med Gilberts syndrom. Ingen historie med levercirrose.<\/p>

    Kardiel: Hjerteejektionsfraktion \u2265 50%, ingen klinisk signifikant perikardieeffusion vurderet ved ekkokardiografi (EKHO) eller MUGA-scanning, og ingen symptomatisk hjertesygdom eller historie med alvorlig ventrikulær arytmi (dvs. ventrikulær takykardi eller ventrikulær flimmer), højgradig atrioventrikulær blokering eller andre hjertearytmier, der kræver antiarytmisk medicin (bortset fra atrieflimren, der er velkontrolleret med antiarytmisk medicin) Pulmonal: Ingen klinisk signifikant pleuraeffusion (vurderet af hovedforsker), og baseline iltmætning \u2265 92% på rumluft. Personer med aktiv interstitiel lungesygdom (ILD)\ / pneumonitis, der kræver behandling med systemiske steroider, vil blive udelukket.<\/p>

    Hæmatologisk: Absolut neutrofiltal (ANC) \u2265 1000\/mm3, blodpladetal \u2265 75.000\/mm3 og hæmoglobin \u2265 8 g\/dL. Koagulation: International normaliseret ratio (INR) \u2264 1,5 ULN og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) \u2264 1,5 ULN. Patienter i behandling med terapeutiske doser af antikoagulantia skal have INR og\/eller aPTT \u2264 den øvre grænse for det terapeutiske område for den påtænkte anvendelse.<\/p><\/li>

12. Kan give skriftligt informeret samtykke.<\/li>
13. Vægt \u226540 kg (på grund af sikkerhed ved NK-celler).<\/li>

14. En kvindelig patient er berettiget til at deltage, hvis mindst en af følgende betingelser gælder:<\/p>

    a. Ikke en kvinde i den fertile alder (WOCBP) som defineret i Appendiks 5 ELLER<\/p><\/li>

15. En WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledningen i Appendiks 5 i studiebehandlingsperioden og i 6 måneder efter TROP2 CAR\/IL-15 TGFBR2 KO NK-celleinfusion.<\/p>

    WOCBP skal have en negativ uringraviditetstest inden for 72 timer før start af lymfodepleterende kemoterapi. Hvis en WOCBP har en uringraviditetstest, der ikke kan bekræftes som negativ, vil en serum (beta-humant choriongonadotropin [β-hCG]) graviditetstest være påkrævet.<\/p>

    Virkningerne af TROP2 CAR\/IL-15 TGFBR2 KO NK-celler på det menneskelige foster under udvikling er ukendte. Strålebehandling er absolut kontraindiceret hos gravide kvinder. Af denne grund skal kvinder i den fertile alder og mænd acceptere at bruge tilstrækkelig prævention (hormonal eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiedeltagelse og i hele studieperioden. (Se Graviditetsvurderingspolitik MD Anderson Institutionel Politik # CLN1114). Dette inkluderer alle kvindelige patienter mellem menstruationsstart (så tidligt som 8 år) og 55 år, medmindre patienten har en relevant eksklusionsfaktor, som kan være en af følgende:<\/p>

    • Postmenopausal (ingen menstruation i mere end eller lig med 12 på hinanden følgende måneder).<\/li>
    • Historie med hysterektomi eller bilateral salpingo-oophorektomi.<\/li>
    • Ovariesvigt (follikelstimulerende hormon og østradiol i menopausal område, som har modtaget helbækkenstrålebehandling).<\/li>
    • Historie med bilateral tubarligation eller anden kirurgisk sterilisation.<\/li><\/ul><\/li>
    • Godkendte præventionsmetoder er følgende: Hormonal prævention (dvs. p-piller, injektion, implantat, depotplaster, vaginalring), Intrauterint device (IUD), tubarligation eller hysterektomi, partner post-vasektomi, implantable eller injicérbare præventionsmidler samt kondom plus spermicid. Ikke at have seksuel aktivitet i hele forsøgets varighed og udvaskningsperioden for lægemidlet er en acceptabel praksis; dog er periodisk afholdenhed, kalendermetoden og afbrudt samleje ikke acceptable præventionsmetoder. Skulle en kvinde blive gravid eller have mistanke om graviditet, mens hun eller hendes partner deltager i dette studie, skal hun straks informere sin behandlende læge.<\/li>
    • Mandlige patienter, der behandles eller inkluderes i denne protokol, skal acceptere at følge præventionsvejledningen i Appendiks 5 før studiedeltagelse og i hele studieperioden samt i 6 måneder efter TROP2 CAR\/IL-15 TGFBR2 KO NK-celleinfusion. Mandlige patienter, der bliver far til et barn eller mistænker, at de er blevet far til et barn, skal straks underrette deres læge.<\/li>
    • Villig til at gennemgå obligatoriske blodprøver og biopsier som krævet af studiet.<\/li>
    • Villig til at underskrive samtykke til langtidsopfølgning på protokol PA17-0483.<\/li>
    • Villig til at opholde sig inden for 2 timers kørsel (ca. 100 mils radius) fra studiestedet i de første 4 uger efter TROP2 CAR\/IL-15 TGFBR2 KO NK-celleinfusion.<\/li><\/ol>

      Eksklusionskriterier:<\/p>

      Patienter, der opfylder nogen af følgende kriterier, vil blive udelukket fra studiet:<\/p>

      1. Tilstedeværelse af klinisk signifikant, igangværende toksicitet Grad \u2265 2, som utvetydigt er forbundet med tidligere kræftbehandling, vurderet af hovedforsker. Toksiciteter relateret til tidligere operation, strålebehandling, tidligere systemiske immun checkpoint-hæmmere og kemoterapi skal være løst til Grad 1 eller derunder før lymfodepletion.<\/li>
      2. Tilstedeværelse af svampe-, bakterie-, virus- eller anden infektion, der kræver IV-antimikrobiel behandling eller ikke reagerer på passende behandling. Bemærk: Patienter med simpel urinvejsinfektion og ukompliceret bakteriel pharyngitis er tilladt, hvis de reagerer på aktiv behandling.<\/li>
      3. Kendt aktiv hepatitis B eller C.<\/li>
      4. Kendt human immundefektvirus (HIV).<\/li>
      5. Tilstedeværelse af aktiv neurologisk lidelse(r).<\/li>
      6. Aktiv autoimmun sygdom inden for 12 måneder før inklusion (undtagen lavgradig psoriasis eller velkontrolleret autoimmun thyroiditis).<\/li>
      7. Amyloidose eller POEMS-syndrom.<\/li>
      8. Symptomatisk eller ukontrolleret involvering af centralnervesystemet eller tegn på rygmarvskompression. Hvis strålebehandling er indiceret, skal udvaskningsperioden være mindst 14 dage.<\/li>
      9. Patienter må ikke have andre maligne sygdomme inden for de seneste 2 år, undtagen carcinoma in situ på ethvert sted, tilstrækkeligt behandlet (uden recidiv efter resektion eller strålebehandling) carcinom i cervix eller basalcelle- eller pladecellecarcinomer i huden, eller aktiv ikke-livstruende anden malignitet, der efter investigators vurdering ikke vil kunne interferere med patientens evne til at deltage og\/eller gennemføre dette forsøg. Eksempler inkluderer men er ikke begrænset til urotelialt carcinom Grad Ta eller T1 og adenocarcinom i prostata behandlet med aktiv overvågning.<\/li>
      10. Tilstedeværelse af enhver anden alvorlig medicinsk tilstand, der efter investigators skøn kan bringe patienten i fare, inklusive men ikke begrenset til:<\/li>
      11. New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvigt<\/li>
      12. Myokardieinfarkt eller slagtilfælde \u2264 26 uger før CAR NK-celleinfusion<\/li>
      13. Ustabil angina inden \u2264 13 uger før CAR NK-celleinfusion, medmindre den underliggende sygdom er korrigeret ved proceduremæssig intervention (f.eks. stent, bypass)<\/li>
      14. Svær aortastenose<\/li>
      15. Ukontrolleret arytmi. Hovedforskerens godkendelse er påkrævet for patienter med arytmi, der kan medtages som en undtagelse.<\/li>
      16. Medfødt lang QT-syndrom. Hovedforskerens godkendelse er påkrævet.<\/li>
      17. Dokumentation under screeningsprocessen af en QTc > 470 millisekunder efter Fredericias kriterier (QTcF) baseret på gennemsnittet af 3 EKG'er taget med ca. 1 minuts mellemrum og alle inden for 10 minutter af hinanden. Patienten skal ligge ned i 5 minutter før EKG. Lokale aflæsninger kan bruges til dette eksklusionskriterium.<\/li>
      18. Større operation < 4 uger før første dosis lymfodepleterende kemoterapi.<\/li>
      19. Samtidig brug af andre forsøgsmidler.<\/li>
      20. Samtidig brug af andre kræftlægemidler.<\/li>
      21. Patienter, der modtager systemisk steroidbehandling på tidspunktet for inklusion, med undtagelse af topiske, okulære, intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i en ækvivalent dosis \u2264 10 mg prednison dagligt (fysiologiske substitutive doser er tilladt).<\/li>
      22. Modtaget anti-thymocytglobulin inden for 14 dage eller alemtuzumab inden for 28 dage før inklusion.<\/li>
      23. Patienter, der modtager immunsuppressiv behandling.<\/li>
      24. Gravid eller ammende.<\/li>
      25. Har modtaget en levende vaccine inden for 6 uger før CAR NK-celleinfusion. Eksempler på levende vacciner inkluderer men er ikke begrænset til: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper\/helvedesild (vandkopper), gul feber, rabies, BCG-vaccine og tyfusvaccine. Sæsoninfluenza- og COVID-19-vacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladte; intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) er levende svækkede vacciner og er ikke tilladte.<\/li><\/ol>