Faasin 1b Tutkimus TRICK-NK:stä Yhdistelmähoidossa T-Dxd:n Kanssa Hoitoresistenteissä Rintasyövissä

Osallistumiskriteerit:<\/p>

1. Potilaalla on oltava histologisesti vahvistettu rintasyöpä, joka on metastasoitunut tai ei-leikkauskelpoinen ja johon ei ole olemassa tavanomaista parantavaa tai lievittävää hoitoa tai tällainen hoito ei ole enää tehokas.<\/li>
2. Potilaalla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi leesioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdessä ulottuvuudessa (ei-solmukkeisille leesioille tallennetaan pisin läpimitta ja solmukkeisille leesioille lyhyt akseli) kooltaan ≥20 mm (≥2 cm) röntgenkuvassa tai ≥10 mm (≥1 cm) CT-skannauksessa, MRI:ssä tai kliinisessä tutkimuksessa mittasaksilla.<\/li>
3. Ikä ≥18 vuotta. Koska TRICK-NK-solujen käytöstä alle 18-vuotiailla potilailla ei tällä hetkellä ole annostelu- tai haittatapahtumatietoja, lapset suljetaan pois tästä tutkimuksesta.<\/li>
4. Kolmoisnegatiivisen alatyypin (TNBC, ER<1%, PR 1%, HER2-negatiivinen ASCO\/ CAP 2018 -ohjeistuksen mukaan) potilaiden on täytynyt saada vähintään yksi annos satsitsumabigovitekaania tai muuta anti-TROP2-vasta-ainelääkeainekonjugaattia (ADC).<\/li>
5. Potilaiden on oltava vähintään 2 viikon kuluttua viimeisestä sytotoksisesta solunsalpaajahoidosta, tyrosiinikinaasin estäjistä tai muista kohdennetuista hoidoista lymfosyyttejä vähentävän solunsalpaajahoidon aloitushetkellä.<\/li>
6. Potilaiden on oltava vähintään 3 kuukauden kuluttua mistä tahansa syövän soluterapiasta (tämä ei koske toistuvia hoitoja).<\/li>
7. Paikallinen sädehoito yhteen tai useampaan taudin kohtaan on sallittu ennen lymfosyyttejä vähentävää solunsalpaajahoitoa, jos on muita mitattavissa olevia ei-sädetettyjä taudin kohtia.<\/li>
8. Eastern Cooperative Oncology Group -suorituskykyluokka 0 tai 1 (yli 16-vuotiailla potilailla suorituskyky mitattuna Karnofskyn asteikolla, katso liite A).<\/li>
9. Riittävä elimen toiminta seulonnassa seuraavasti määriteltynä:<\/li>
10. Munuaiset: Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration -yhtälö) ≥50 ml\/min\/1,73 m2.<\/li>

11. Maksa: Alaniiniaminotransferaasi (ALAT) ja aspartaattiaminotransferaasi (ASAT) ≤ 2,5 x normaalin yläraja (ULN) tai ≤ 5 x ULN jos dokumentoituja maksametastaaseja, kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 mg\/dl tai ≤ 3,0 mg\/dl potilailla, joilla on Gilbertin oireyhtymä. Ei aiempaa maksakirroosia.<\/p>

    Sydän: Sydämen ejektiofraktio ≥ 50%, ei kliinisesti merkittävää sydänpussin effuusion, kuten kaikukardiografiassa (ECHO) tai moniporttisessa sydämen kuvantamisessa (MUGA) on todettu, eikä oireista sydänsairautta tai aiempaa vakavaa kammioperäistä rytmihäiriötä (kuten kammiotakykardia tai kammiovärinä), korkea-asteista eteis-kammiokatkosta tai muita rytmihäiriöitä, jotka vaativat rytmihäiriölääkitystä (paitsi eteisvärinä, joka on hyvin hallinnassa rytmihäiriölääkkeellä). Keuhkot: Ei kliinisesti merkittävää keuhkopussin effuusiota (päätutkijan [PI] harkinnan mukaan) ja lähtötilanteen happisaturaatio ≥ 92% huoneilmassa. Potilaat, joilla on aktiivinen interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD)\u200b\/keuhkotulehdus ja jotka tarvitsevat systeemistä steroidihoitoa, suljetaan pois.<\/p>

    Veriarvot: Absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) ≥ 1000\/mm3, verihiutalemäärä ≥ 75 000\/mm3 ja hemoglobiini ≥ 8 g\/dl. Hyytymisjärjestelmä: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 ULN ja aktivoitu partiaalinen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 ULN. Potilailla, jotka käyttävät terapeuttisia antikoagulaatioannoksia, INR\/APTT on oltava ≤ hoidon tavoitealueen yläraja.<\/p><\/li>

12. Pystyy antamaan kirjallinen tietoinen suostumus.<\/li>
13. Paino ≥40 kg (NK-solujen turvallisuussyistä).<\/li>

14. Nainen on oikeutettu osallistumaan, jos vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy:<\/p>

    a. Ei ole hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP), kuten liitteessä 5 on määritelty, TAI<\/p><\/li>

15. Hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP), joka suostuu noudattamaan liitteessä 5 annettuja ehkäisyohjeita tutkimushoitojakson aikana ja 6 kuukautta TROP2 CAR\/IL-15 TGFBR2 KO NK-soluinfuusion jälkeen.<\/p>

    Hedelmällisessä iässä olevalla naisella (WOCBP) on oltava negatiivinen virtsaraskaustesti 72 tunnin kuluessa ennen lymfosyyttejä vähentävän solunsalpaajahoidon aloittamista. Jos WOCBP:n virtsaraskaustestiä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, tarvitaan seerumin (beta-ihmiskoriongonadotropiini [β-hCG]) raskaustesti.<\/p>

    TROP2 CAR\/IL-15 TGFBR2 KO NK-solujen vaikutuksia kehittyvään sikiöön ei tunneta. Sädehoito on ehdottomasti vasta-aiheinen raskaana oleville naisille. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä; pidättäytyminen) ennen tutkimusta ja koko tutkimukseen osallistumisen ajan. (Katso raskauden arviointikäytäntö, MD Andersonin instituutin käytäntö # CLN1114). Tämä koskee kaikkia naispotilaita kuukautisten alkamisesta (varhaisimmillaan 8-vuotiaasta) 55 ikävuoteen, ellei potilaalla ole jotain seuraavista poissulkijatekijöistä:<\/p>

    • Vaihdevuodet ohittanut (ei kuukautisia yli 12 peräkkäiseen kuukauteen).<\/li>
    • Aiempi kohdunpoisto tai molemminpuolinen munatorven\u200b\/munasarjan poisto.<\/li>
    • Munasarjojen vajaatoiminta (follikkelia stimuloiva hormoni ja estradioli vaihdevuosialueella, potilaille on tehty koko lantion alueen sädehoito).<\/li>
    • Aiempi molemminpuolinen munatorven sidonta tai muu kirurginen sterilisaatiotoimenpide.<\/li><\/ul><\/li>
    • Hyväksytyt ehkäisymenetelmät ovat: hormonaalinen ehkäisy (esim. ehkäisypillerit, injektio, implantti, iholaastari, emätinrengas), kierukka (IUD), munatorvien sidonta tai kohdunpoisto, potilas\/kumppani vasektomia, implantoitavat tai injisoitavat ehkäisyvalmisteet ja kondomi sekä siittiöitä tappava aine. Seksuaalisesta kanssakäymisestä pidättäytyminen koko tutkimuksen ajan ja lääkkeen huuhtoutumisjakson ajan on hyväksyttävä käytäntö, mutta ajoittainen pidättäytyminen, rytmimenetelmä ja vetäytymismenetelmä eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana hänen tai hänen kumppaninsa osallistuessa tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.<\/li>
    • Tähän protokollaan hoidetun tai otettujen miespotilaiden on suostuttava noudattamaan liitteen 5 ehkäisyohjeita ennen tutkimusta ja koko tutkimukseen osallistumisen ajan sekä 6 kuukautta TROP2 CAR\/IL-15 TGFBR2 KO NK-soluinfuusion jälkeen. Miespotilaiden, jotka saattavat olla isäksi tai epäilevät olevansa isäksi, on ilmoitettava tästä välittömästi lääkärille.<\/li>
    • Halukas osallistumaan tutkimuksen edellyttämiin pakollisiin verinäytteisiin ja koepaloihin.<\/li>
    • Halukas allekirjoittamaan pitkäaikaisseurantaa koskevan suostumuksen protokollaa PA17-0483 varten.<\/li>
    • Halukas pysymään enintään 2 tunnin ajomatkan (noin 100 mailin säde) päässä tutkimuspaikasta ensimmäisten 4 viikon ajan TROP2 CAR\/IL-15 TGFBR2 KO NK-soluinfuusion jälkeen.<\/li><\/ol>

      Poissulkukriteerit:<\/p>

      Potilaat, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, suljetaan pois tutkimuksesta:<\/p>

      1. Kliinisesti merkittävä jatkuva asteen ≥ 2 toksisuus, joka liittyy kiistattomasti aiempaan syövän hoitoon, kuten päätutkija (PI) arvioi. Aiempaan leikkaukseen, sädehoitoon, aiempiin systeemisiin immuunitarkistuspisteen estäjiin ja solunsalpaajahoitoon liittyvien toksisuuksien on palauduttava asteeseen 1 tai sitä alemmaksi ennen lymfosyyttejä vähentävää hoitoa.<\/li>
      2. Sieni-, bakteeri-, virus- tai muu infektio, joka vaatii IV-mikrobilääkitystä hoidon hallintaan tai joka ei reagoi asianmukaiseen hoitoon.<\p>Huomautus: Yksinkertainen virtsatietulehdus ja komplisoitumaton bakteeriperäinen nielutulehdus ovat sallittuja, jos ne reagoivat aktiiviseen hoitoon.<\/li>
      3. Tunnettu aktiivinen hepatiitti B tai C.<\/li>
      4. Tunnettu immuunikato (HIV).<\/li>
      5. Aktiivinen neurologinen sairaus.<\/li>
      6. Aktiivinen autoimmuunisairaus 12 kuukauden kuluessa rekrytoinnista (pois lukien lievä psoriaasi tai hyvin hallinnassa oleva autoimmuuni kilpirauhastulehdus).<\/li>
      7. Amyloidoosi tai POEMS-oireyhtymä.<\/li>
      8. Oireinen tai hallitsematon keskushermoston osallisuus tai merkkejä selkäytimen kompressiosta. Jos sädehoito on aiheellista, huuhtoutumisajan on oltava vähintään 14 vuorokautta.<\/li>
      9. Potilaalla ei saa olla muita pahanlaatuisia kasvaimia viimeisen 2 vuoden aikana, paitsi in situ -karsinooma missä tahansa paikassa, asianmukaisesti hoidettu (ilman uusiutumista leikkauksen tai sädehoidon jälkeen) kohdunkaulan karsinooma tai ihon tyvihermosyöpä tai -levyepiteelisyöpä, tai aktiivinen henkeä uhkaamaton toinen pahanlaatuinen kasvain, joka tutkijan mielestä ei todennäköisesti haittaa potilaan kykyä osallistua tähän tutkimukseen. Esimerkkejä ovat muun muassa uroteelisyöpä aste Ta tai T1 ja aktiivisessa seurannassa hoidettu eturauhasen adenokarsinooma.<\/li>
      10. Mikä tahansa muu vakava lääketieteellinen tila, joka voi tutkijan harkinnan mukaan vaarantaa potilaan, kuten (mutta ei rajoittuen):<\/li>
      11. New York Heart Associationin luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta<\/li>
      12. Sydäninfarkti tai aivohalvaus < 26 viikkoa ennen CAR NK-soluinfuusiota<\/li>
      13. Epästabiili angina pectoris < 13 viikkoa ennen CAR NK-soluinfuusiota, ellei taustalla olevaa sairautta ole korjattu toimenpiteellä (esim. stentti, ohitusleikkaus)<\/li>
      14. Vaikea aorttaläpän ahtauma<\/li>
      15. Hallitsematon rytmihäiriö. Päätutkijan (PI) hyväksyntä tarvitaan potilaille, joilla on rytmihäiriö ja jotka voidaan sisällyttää poikkeuksena.<\/li>
      16. Synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä. Päätutkijan (PI) hyväksyntä tarvitaan.<\/li>
      17. Seulonnan aikana dokumentoitu QTc-aika > 470 millisekuntia Frederician kaavan (QTcF) mukaan, joka perustuu keskimäärin kolmeen elektrokardiogrammiin (EKG) ja jotka on otettu noin minuutin välein ja kaikki 10 minuutin sisällä toisistaan. Potilaan on oltava makuuasennossa 5 minuuttia ennen EKG:tä. Paikallisia lukemia voidaan käyttää tähän poissulkukriteeriin.<\/li>
      18. Suuri leikkaus < 4 viikkoa ennen lymfosyyttejä vähentävän solunsalpaaja-annoksen aloitusta.<\/li>
      19. Samanaikainen muiden tutkimusvalmisteiden käyttö.<\/li>
      20. Samanaikainen muiden syöpälääkkeiden käyttö.<\/li>
      21. Potilaalla on tutkimukseen rekrytointihetkellä systeeminen steroidihoito; poikkeuksena paikalliset, silmä-, nenänsisäiset ja inhaloitavat kortikosteroidit tai systeemiset kortikosteroidit, jotka vastaavat enintään 10 mg:aa prednisonia päivässä.<\/li>
      22. Saanut anti-tymosyyttiglobuliinia 14 päivän sisällä tai alemtutsumabia 28 päivän sisällä rekrytoinnista.<\/li>
      23. Potilaat, jotka käyttävät immunosuppressiivista hoitoa.<\/li>
      24. Raskaana tai imettää.<\/li>
      25. On saanut elävän rokotevirus 6 viikon kuluessa ennen CAR NK-soluinfuusiota. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat esim. rokot, sikotuksen, vihurirokon, vesirokon, keltakuumeen, rabies, Bacillus Calmette-Guérista ja lavantautirokote. Kausi-influenssa- ja COVID-19-injektiorokotteet ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja sallittuja; nenänsisäiset influenssarokotteet (esim. FluMist®) ovat heikennettyjä eläviä rokotteita eivätkä ole sallittuja.<\/li><\/ol>