Исследование фазы 1b по изучению TRICK-NK в комбинации с T-Dxd при рефрактерных к лечению раках молочной железы

Критерии включения:<\/p>

1. У пациентов должен быть гистологически подтвержденный рак молочной железы, который является метастатическим или нерезектабельным, и для которого не существует или более не эффективны стандартные лечебные или паллиативные меры.<\/li>
2. У пациентов должно быть измеримое заболевание, определяемое как наличие как минимум одного поражения, которое может быть точно измерено как минимум в одном измерении (наибольший диаметр для не-узловых поражений и короткая ось для узловых поражений) как ≥20 мм (≥2 см) при рентгенографии грудной клетки или как ≥10 мм (≥1 см) при компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии или при клиническом осмотре с помощью штангенциркуля.<\/li>
3. Возраст ≥18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении TRICK-NK-клеток у пациентов младше 18 лет, дети исключены из данного исследования.<\/li>
4. Для пациентов с тройным негативным подтипом (TNBC, ER<1%, PR<1%, HER2-отрицательный в соответствии с рекомендациями ASCO\/CAP 2018) необходимо получение как минимум одной дозы сацитузумаба говитекана или конъюгата антитело-лекарство (ADC) против TROP2.<\/li>
5. Пациенты должны пройти не менее 2 недель после последней цитотоксической химиотерапии, терапии ингибиторами тирозинкиназы или другими таргетными препаратами на момент проведения лимфодеплеционной химиотерапии.<\/li>
6. Пациенты должны пройти не менее 3 месяцев после любой клеточной терапии по поводу злокачественного новообразования (это не является критерием для повторного лечения).<\/li>
7. Локальная лучевая терапия одного или более очагов заболевания допускается до проведения лимфодеплеционной химиотерапии при наличии дополнительных измеримых необлученных очагов заболевания.<\/li>
8. Статус по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 (уровень работоспособности по Karnofsky для пациентов старше 16 лет, см. Приложение A).<\/li>
9. Адекватная функция органов при скрининге, определяемая следующим образом:<\/li>
10. Почки: расчетная скорость клубочковой фильтрации (уравнение CKD-EPI) ≥50 мл\/мин\/1,73 м2.<\/li>
11. Печень: аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 х верхней границы нормы (ВГН) или ≤ 5 х ВГН при документированных метастазах в печень, общий билирубин ≤ 1,5 мг\/дл или ≤ 3,0 мг\/дл для пациентов с синдромом Жильбера. Отсутствие в анамнезе цирроза печени.<\/li>
12. Сердце: фракция выброса левого желудочка ≥ 50%, отсутствие клинически значимого выпота в перикард, определяемого по данным эхокардиографии (Эхо-КГ) или мультиспиральной компьютерной томографии (MUGA), и отсутствие симптоматического заболевания сердца или тяжелых желудочковых аритмий в анамнезе (например, желудочковая тахикардия или фибрилляция желудочков), атриовентрикулярная блокада высокой степени или другие сердечные аритмии, требующие применения антиаритмических препаратов (за исключением фибрилляции предсердий, хорошо контролируемой антиаритмическими препаратами). Легкие: отсутствие клинически значимого плеврального выпота (по оценке главного исследователя [PI]) и сатурация кислорода на исходном уровне ≥ 92% при дыхании комнатным воздухом. Пациенты с активным интерстициальным заболеванием легких (ИЗЛ)\/пневмонитом, требующим лечения системными стероидами, исключаются.<\/li>
13. Гематология: абсолютное число нейтрофилов (ANC) ≥ 1000\/мм3, количество тромбоцитов ≥ 75 000\/мм3, гемоглобин ≥ 8 г\/дл. Свертывание: международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 ВГН и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 ВГН. Пациенты, получающие терапевтические дозы антикоагулянтов, должны иметь МНО и\/или АЧТВ ≤ верхней границы терапевтического диапазона для предполагаемого использования.<\/li>
14. Способность предоставить письменное информированное согласие.<\/li>
15. Вес ≥ 40 кг (из-за безопасности NK-клеток).<\/li>
16. Пациентка имеет право участвовать, если применимо хотя бы одно из следующих условий: a. Не является женщиной детородного потенциала (WOCBP), как определено в Приложении 5, ИЛИ b. WOCBP, которая согласна соблюдать рекомендации по контрацепции в Приложении 5 в период лечения и в течение 6 месяцев после инфузии TROP2 CAR\/IL-15 TGFBR2 KO NK-клеток. WOCBP должен иметь отрицательный результат теста мочи на беременность в течение 72 часов до начала лимфодеплеционной химиотерапии. Если у WOCBP тест мочи на беременность не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность (бета-хорионический гонадотропин человека [β-ХГЧ]). Влияние TROP2 CAR\/IL-15 TGFBR2 KO NK-клеток на развивающийся плод человека неизвестно. Лучевая терапия абсолютно противопоказана беременным. По этой причине женщины детородного потенциала и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании. (См. Политику оценки беременности MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Это касается всех пациенток женского пола от менархе (начиная с возраста 8 лет) до 55 лет, если у пациентки нет подходящего критерия исключения, который может быть одним из следующих: - Постменопауза (отсутствие менструаций в течение 12 и более последовательных месяцев). - Гистерэктомия или двусторонняя сальпингоофорэктомия в анамнезе. - Овариальная недостаточность (уровень фолликулостимулирующего гормона и эстрадиола в менопаузальном диапазоне, у пациенток, получавших облучение всей области малого таза). - Двусторонняя перевязка маточных труб или другая хирургическая стерилизация в анамнезе. Допустимые методы контрацепции: гормональная контрацепция (например, противозачаточные таблетки, инъекции, имплант, трансдермальный пластырь, вагинальное кольцо), внутриматочная спираль (ВМС), перевязка маточных труб или гистерэктомия, вазэктомия партнера\/пациентки, имплантируемые или инъекционные контрацептивы, а также презервативы со спермицидом. Отсутствие половой активности в течение всего периода исследования и периода вымывания препарата является приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, метод ритма и метод прерывания полового акта не являются приемлемыми методами контрацепции. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в данном исследовании (сама или ее партнер), она должна немедленно уведомить о этом своего лечащего врача. Пациенты мужского пола, получающие лечение по данному протоколу, должны согласиться соблюдать рекомендации по контрацепции, приведенные в Приложении 5, до начала исследования, на протяжении всего участия в нем и в течение 6 месяцев после инфузии TROP2 CAR\/IL-15 TGFBR2 KO NK-клеток. Пациенты-мужчины, ставшие отцом ребенка или подозревающие, что стали отцом ребенка, должны немедленно сообщить об этом своему врачу. Готовность проходить обязательные заборы крови и биопсии по требованию исследования. Готовность подписать согласие на долгосрочное наблюдение в рамках протокола PA17-0483. Готовность находиться на расстоянии не более 2 часов езды (примерно 100-мильный радиус) от места проведения исследования в течение первых 4 недель после инфузии TROP2 CAR\/IL-15 TGFBR2 KO NK-клеток.<\/p>

    Критерии исключения:<\/p>

    Пациенты, соответствующие любому из следующих критериев, не подлежат включению в исследование:<\/p>

    1. Наличие клинически значимой продолжающейся токсичности степени ≥ 2, определенно связанной с предшествующим противораковым лечением, по мнению PI. Токсические явления, связанные с предшествующей операцией, облучением, предшествующей системной иммунотерапией ингибиторами контрольных точек и химиотерапией, должны быть разрешены до степени 1 или ниже перед лимфодеплецией.<\/li>
    2. Наличие грибковой, бактериальной, вирусной или иной инфекции, требующей внутривенного применения противомикробных препаратов или не поддающейся адекватной терапии. Примечание: пациенты с неосложненной инфекцией мочевыводящих путей и неосложненным бактериальным фарингитом допускаются, если они реагируют на активное лечение.<\/li>
    3. Известный активный гепатит B или C.<\/li>
    4. Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).<\/li>
    5. Наличие активного неврологического расстройства.<\/li>
    6. Активное аутоиммунное заболевание в течение 12 месяцев до включения (за исключением низко-активного псориаза или хорошо контролируемого аутоиммунного заболевания щитовидной железы).<\/li>
    7. Амилоидоз или POEMS-синдром.<\/li>
    8. Симптоматическое или неконтролируемое поражение центральной нервной системы или признаки компрессии спинного мозга. Если лучевая терапия показана, период вымывания должен составлять не менее 14 дней.<\/li>
    9. У пациентов не должно быть других злокачественных новообразований за последние 2 года, за исключением карциномы in situ любой локализации, адекватно пролеченной (без рецидива после резекции или после лучевой терапии) карциномы шейки матки или базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи, или активного второго злокачественного новообразования, не угрожающего жизни и которое, по мнению исследователя, не может помешать способности пациента участвовать и\/или завершить данное исследование. Примеры включают, но не ограничиваются: рак мочевого пузыря класса Ta или T1 и аденокарцинома предстательной железы, находящиеся под активным наблюдением.<\/li>
    10. Наличие любого другого серьезного заболевания, которое может представлять угрозу для пациента по усмотрению исследователя, включая, но не ограничиваясь: - Сердечная недостаточность III или IV функционального класса по NYHA. - Инфаркт миокарда или инсульт ≤ 26 недель до инфузии CAR NK-клеток. - Нестабильная стенокардия в течение 13 недель до инфузии CAR NK-клеток, если основное заболевание не было устранено с помощью хирургического вмешательства (например, стентирование, шунтирование). - Тяжелый аортальный стеноз. - Неконтролируемая аритмия. Требуется одобрение PI для включения пациентов с аритмией в качестве исключения. - Врожденный синдром удлиненного интервала QT. Требуется одобрение PI. - Документально подтвержденный интервал QTcF > 470 мс по критериям Фридерики (QTcF) на основе среднего значения 3 электрокардиограмм (ЭКГ), записанных с интервалом примерно 1 минута и все в течение 10 минут. Пациент должен отдыхать в положении лежа в течение 5 минут до записи ЭКГ. Местные измерения могут быть использованы для данного критерия исключения. - Крупное хирургическое вмешательство < 4 недель до первой дозы лимфодеплеционной химиотерапии. - Одновременное использование других исследуемых препаратов. - Одновременное использование других противоопухолевых средств. - Пациенты, получающие системную стероидную терапию на момент включения, за исключением топических, глазных, интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в эквивалентной дозе ≤ 10 мг преднизолона ежедневно (физиологические заместительные дозы разрешены). - Получение антитимоцитарного глобулина в течение 14 дней или алемтузумаба в течение 28 дней до включения. - Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию. - Беременность или кормление грудью. - Получение живой вакцины в течение 6 недель до инфузии CAR NK-клеток. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются: корь, паротит, краснуха, ветряная оспа (ветрянка), желтая лихорадка, бешенство, вакцина БЦЖ и брюшнотифозная вакцина. Сезонные вакцины против гриппа и COVID-19 для инъекций, как правило, являются вакцинами на основе убитого вируса и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, FluMist®) представляют собой живые аттенуированные вакцины и не разрешены.<\/li><\/ol>