Badanie I fazy (1b) terapii TRICK-NK w połączeniu z T-Dxd w opornych na leczenie nowotworach piersi

Kryteria włączenia:<\/p>

1. Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie rozpoznanie raka piersi, który jest przerzutowy lub nieoperacyjny i dla którego nie istnieją lub nie są już skuteczne standardowe środki lecznicze lub paliatywne.<\/li>
2. Pacjenci muszą mieć chorobę mierzalną, zdefiniowaną jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica dla zmian innych niż węzłowe i krótka oś dla zmian węzłowych) jako ≥20 mm (≥2 cm) w badaniu RTG klatki piersiowej lub jako ≥10 mm (≥1 cm) w tomografii komputerowej, rezonansie magnetycznym lub za pomocą suwmiarki w badaniu klinicznym.<\/li>
3. Wiek ≥18 lat.
   Ponieważ nie ma aktualnie dostępnych danych dotyczących dawkowania ani działań niepożądanych stosowania komórek TRICK-NK u pacjentów w wieku <18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania.<\/li>
4. U pacjentek z podtypem potrójnie ujemnym (TNBC, ER<1%, PR 1%, HER2 ujemny zgodnie z wytycznymi ASCO\/CAP 2018) muszą otrzymać co najmniej jedną dawkę sacituzumabu govitekanu lub koniugatu przeciwciało-lek (ADC) przeciw TROP2.<\/li>
5. Pacjenci muszą zachować minimalny odstęp 2 tygodni od ostatniej chemioterapii cytotoksycznej, inhibitorów kinaz tyrozynowych lub innych terapii celowanych w momencie podawania chemioterapii limfodeplecyjnej.<\/li>
6. Pacjenci muszą zachować minimalny odstęp 3 miesięcy od jakiejkolwiek terapii komórkowej z powodu nowotworu (nie dotyczy to powtórnych zabiegów leczenia).<\/li>
7. Radioterapia miejscowa jednego lub więcej ognisk choroby jest dozwolona przed chemioterapią limfodeplecyjną, jeśli istnieją dodatkowe mierzalne miejsca choroby niepoddawane napromienianiu.<\/li>
8. Stan sprawności wg Eastern Cooperative Oncology Group 0 lub 1 (poziom sprawności mierzony skalą Karnofsky'ego dla pacjentów >16 lat, patrz załącznik A).<\/li>
9. Prawidłowa czynność narządów podczas badania przesiewowego, zdefiniowana następująco:<\/li>
10. Nerkowa: Oszacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (równanie CKD-EPI) ≥50 ml\/min\/1,73 m2<\/li>

11. Wątrobowa: aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST) ≤2,5-krotność górnej granicy normy (GGN) lub ≤5-krotność GGN w przypadku udokumentowanych przerzutów do wątroby, bilirubina całkowita ≤1,5 mg\/dL lub ≤3,0 mg\/dL u pacjentów z zespołem Gilberta.
    Bez wywiadu marskości wątroby.<\/p>

    Sercowa: frakcja wyrzutowa serca ≥50%, brak istotnego klinicznie wysięku osierdziowego stwierdzonego w echokardiogramie (ECHO) lub scyntygrafii bramkowanej (MUGA) oraz brak objawowej choroby serca lub wywiadu ciężkiej arytmii komorowej (tj. częstoskurczu komorowego lub migotania komór), wysokiego stopnia bloku przedsionkowo-komorowego lub innych arytmii serca wymagających leków antyarytmicznych (z wyjątkiem migotania przedsionków dobrze kontrolowanego za pomocą leków antyarytmicznych). Płucna: brak istotnego klinicznie wysięku opłucnowego (ocena głównego badacza [PI]) oraz wyjściowe wysycenie tlenem ≥92% na powietrzu pokojowym.
    Pacjenci z czynną śródmiąższową chorobą płuc (ILD)\/zapaleniem płuc wymagającym leczenia ogólnoustrojowymi sterydami zostaną wykluczeni.<\/p>

    Hematologiczne: bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1000\/mm3, liczba płytek krwi ≥75 000\/mm3, hemoglobina ≥8 g\/dL.
    Układ krzepnięcia: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5 GGN oraz czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) ≤1,5 GGN.
    Pacjenci otrzymujący dawki terapeutyczne leków przeciwzakrzepowych muszą mieć INR i\/lub aPTT ≤ górnej granicy zakresu terapeutycznego dla zamierzonego zastosowania.<\/p><\/li>

12. Zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.<\/li>
13. Masa ciała ≥40 kg (ze względu na bezpieczeństwo komórek NK).<\/li>

14. Pacjentka kwalifikuje się do udziału, jeśli spełniony jest co najmniej jeden z poniższych warunków:<\/p>

    a. Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) zgodnie z definicją w Załączniku 5 LUB<\/p><\/li>

15. Kobieta w wieku rozrodczym (WOCBP) zgadza się stosować do wytycznych dotyczących antykoncepcji zawartych w Załączniku 5 w okresie leczenia w ramach badania i przez 6 miesięcy po infuzji komórek NK TROP2 CAR\/IL-15 TGFBR2 KO.<\/p>

    Kobieta w wieku rozrodczym musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej.
    Jeśli u kobiety w wieku rozrodczym wynik testu ciążowego z moczu nie może być potwierdzony jako ujemny, wymagane będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy (beta-choriongonadotropina [β-hCG]).<\/p>

    Działanie komórek NK TROP2 CAR\/IL-15 TGFBR2 KO na rozwijający się płód ludzki jest nieznane.
    Radioterapia jest bezwzględnie przeciwwskazana u kobiet w ciąży.
    Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody zapobiegania ciąży; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały okres udziału w badaniu.
    (patrz Polityka oceny ciąży Polityka instytucjonalna MD Anderson nr CLN1114).
    Dotyczy to wszystkich pacjentek, od początku miesiączki (już od 8 roku życia) do 55 roku życia, chyba że u pacjentki występuje czynnik wykluczający, którym może być jeden z następujących:<\/p>

    • Stan pomenopauzalny (brak miesiączki przez ≥12 kolejnych miesięcy).<\/li>
    • Stan po histerektomii lub obustronnym wycięciu jajników.<\/li>
    • Niewydolność jajników (poziom hormonu folikulotropowego i estradiolu w zakresie pomenopauzalnym, u kobiet po radioterapii całego pola miednicy).<\/li>
    • Stan po obustronnym podwiązaniu jajowodów lub innym zabiegu sterylizacyjnym.<\/li><\/ul><\/li>
    • Dozwolone metody antykoncepcji są następujące: antykoncepcja hormonalna (np. pigułki antykoncepcyjne, zastrzyki, implant, plaster przezskórny, pierścień dopochwowy), wkładka wewnątrzmaciczna (WZW), podwiązanie jajowodów lub histerektomia, sterylizacja pacjenta\/partnera po wazektomii, implantowane lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne oraz prezerwatywy z środkiem plemnikobójczym.
      Niepodejmowanie aktywności seksualnej przez cały czas trwania badania i okres wypłukiwania leku jest dopuszczalne; jednak okresowa abstynencja, metoda kalendarzykowa i stosunek przerywany nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
      Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że jest w ciąży podczas gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować swojego lekarza prowadzącego.<\/li>
    • Pacjenci płci męskiej leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą wyrazić zgodę na stosowanie się do wytycznych dotyczących antykoncepcji zawartych w Załączniku 5 przed przystąpieniem do badania i przez cały okres udziału w badaniu oraz przez 6 miesięcy po infuzji komórek NK TROP2 CAR\/IL-15 TGFBR2 KO.
      Pacjenci płci męskiej, którzy spłodzą dziecko lub podejrzewają, że spłodzili dziecko, muszą niezwłocznie powiadomić swojego lekarza.<\/li>
    • Chęć poddania się wymaganym przez badanie obowiązkowym pobraniom krwi i biopsjom.<\/li>
    • Chęć podpisania zgody na długoterminową obserwację w protokole PA17-0483.<\/li>
    • Chęć pozostania w odległości do 2 godzin jazdy samochodem (około 100 mil) od ośrodka badawczego przez pierwsze 4 tygodnie po infuzji komórek NK TROP2 CAR\/IL-15 TGFBR2 KO.<\/li><\/ol>

      Kryteria wykluczenia:<\/p>

      Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów zostaną wykluczeni z udziału w badaniu:<\/p>

      1. Występowanie istotnej klinicznie, trwającej toksyczności ≥2 stopnia jednoznacznie związanej z poprzednim leczeniem przeciwnowotworowym, według oceny PI.
         Toksyczności związane z wcześniejszym zabiegiem chirurgicznym, radioterapią, wcześniejszymi ogólnoustrojowymi inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego i chemioterapią powinny ustąpić do stopnia 1 lub poniżej przed limfodeplecją.<\/li>
      2. Występowanie zakażenia grzybiczego, bakteryjnego, wirusowego lub innego wymagającego doopdopochodowego podawania antybiotyków w celu leczenia lub niereagującego na odpowiednią terapię.
         Uwaga: Pacjenci z niepowikłanym zakażeniem dróg moczowych i niepowikłanym bakteryjnym zapaleniem gardła dopuszczeni, jeśli reagują na aktywne leczenie.<\/li>
      3. Znane aktywne zapalenie wątroby typu B lub C.<\/li>
      4. Znany ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV).<\/li>
      5. Występowanie czynnych zaburzeń neurologicznych.<\/li>
      6. Czynna choroba autoimmunologiczna w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem (z wyłączeniem łuszczycy niskiego stopnia lub dobrze kontrolowanej autoimmunologicznej choroby tarczycy).<\/li>
      7. Amyloidoza lub zespół POEMS.<\/li>
      8. Objawowe lub niekontrolowane zajęcie ośrodkowego układu nerwowego lub oznaki ucisku rdzenia kręgowego.
         W przypadku wskazania radioterapii, okres wymywania musi wynosić co najmniej 14 dni.<\/li>
      9. Pacjenci nie mogą mieć innych nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem raka in situ dowolnej lokalizacji, odpowiednio leczonego raka szyjki macicy (bez nawrotu po resekcji lub radioterapii) lub raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, lub czynnego, niegroźnego życia drugiego nowotworu, który zdaniem badacza nie będzie potencjalnie przeszkadzać w zdolności pacjenta do udziału i\/lub ukończenia tego badania.
         Przykłady obejmują m.in. raka urotelialnego stopnia Ta lub T1 oraz gruczolakoraka prostaty leczonego przez aktywny nadzór.<\/li>
      10. Występowanie innego poważnego stanu chorobowego, który może zagrozić pacjentowi według uznania badacza, w tym m.in.:<\/li>
      11. Niewydolność serca III lub IV klasy wg New York Heart Association<\/li>
      12. Zawał serca lub udar mózgu ≤26 tygodni przed infuzją komórek NK CAR<\/li>
      13. Niestabilna dławica piersiowa ≤13 tygodni przed infuzją komórek NK CAR, chyba że choroba podstawowa została skorygowana przez interwencję proceduralną (np. stent, pomostowanie)<\/li>
      14. Ciężkie zwężenie zastawki aortalnej<\/li>
      15. Niekontrolowana arytmia.
          Wymagana zgoda PI w przypadku pacjentów z arytmią, którzy mogą być wyjątkowo włączeni.<\/li>
      16. Wrodzony zespół długiego QT.
          Wymagana zgoda PI.<\/li>
      17. Dokumentacja podczas procesu przesiewowego QTc >470 milisekund według kryteriów Fridericii (QTcF) na podstawie średniej z 3 elektrokardiogramów (EKG) wykonanych w odstępie około 1 minuty i wszystkie w ciągu 10 minut od siebie.
          Pacjent powinien leżeć przez 5 minut przed wykonaniem EKG.
          Odczytu lokalne mogą być użyte dla tego kryterium wykluczenia.<\/li>
      18. Poważna operacja chirurgiczna <4 tygodnie przed pierwszą dawką chemioterapii limfodeplecyjnej.<\/li>
      19. Jednoczesne stosowanie innych badanych środków.<\/li>
      20. Jednoczesne stosowanie innych leków przeciwnowotworowych.<\/li>
      21. Pacjenci otrzymujący ogólnoustrojową steroidoterapię w momencie włączenia, z wyjątkiem miejscowych, do oczu, do nosa i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawce równoważnej ≤10 mg prednizonu na dobę (dawki substytucyjne fizjologiczne są dozwolone).<\/li>
      22. Otrzymanie globuliny antylimfocytarnej w ciągu 14 dni lub alemtuzumabu w ciągu 28 dni przed włączeniem.<\/li>
      23. Pacjenci otrzymujący terapię immunosupresyjną.<\/li>
      24. Ciąża lub karmienie piersią.<\/li>
      25. Otrzymanie żywej szczepionki w ciągu 6 tygodni przed infuzją komórek NK CAR.
          Przykłady żywych szczepionek obejmują m.in.: przeciw odrze, śwince, różyczce, ospie wietrznej\/półpaścowi (ospa wietrzna), żółtej febrze, wściekliźnie, Bacillus Calmette-Guérin oraz durowe.
          Szczepionki przeciw grypie sezonowej i COVID-19 do wstrzyknięć są zazwyczaj szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.<\/li><\/ol>