Fase 1b-studie av TRICK-NK i kombinasjon med T-Dxd ved behandlingsrefraktære brystkreftformer

Inklusjonskriterier:<\/p>

1. Pasienter må ha histologisk bekreftet brystkreft som er metastatisk eller ikke-operabel, og hvor standard kurative eller palliative tiltak ikke finnes eller ikke lenger er effektive.<\/li>
2. Pasienter må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter skal registreres for non-nodale lesjoner, og kort akse for nodale lesjoner) som ≥20 mm (≥2 cm) ved røntgen thorax eller som ≥10 mm (≥1 cm) med CT-skanning, MR, eller skyvelære ved klinisk undersøkelse.<\/li>
3. Alder ≥18 år. Siden det ikke foreligger doserings- eller bivirkningsdata for bruk av TRICK-NK-celler hos pasienter <18 år, er barn ekskludert fra denne studien.<\/li>
4. For pasienter med trippel-negativ subtype (TNBC, ER<1%, PR 1%, HER2-negativ i henhold til ASCO\/CAP 2018-retningslinje) må ha fått minst én dose Sacituzumab govitecan eller anti-TROP2-antistoff-legemiddelkonjugat (ADC).<\/li>
5. Pasienter må være minst 2 uker siden siste cytotoksiske kjemoterapi, tyrosinkinasehemmere eller andre målrettede terapier ved administrering av lymfodepleterende kjemoterapi.<\/li>
6. Pasienter må være minst 3 måneder siden eventuell celletapi for malignitet. Dette er ikke et kriterium for gjentatte behandlinger.<\/li>
7. Lokal strålebehandling mot én eller flere sykdomslokaliteter er tillatt før lymfodepleterende kjemoterapi, dersom det finnes ekstra målbare ikke-bestrålte sykdomslokaliteter.<\/li>
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1 (ytelsesnivå målt med Karnofsky for pasienter > 16 år, se vedlegg A).<\/li>
9. Tilstrekkelig organfunksjon ved screening, definert som følgende:<\/li>
10. Nyrefunksjon: Estimert glomerulær filtrasjonsrate (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration formel) ≥50 ml\/min\/1,73 m²<\/li>

11. Leverfunksjon: ALAT og ASAT ≤ 2,5 ganger øvre normalgrense (ULN) eller ≤ 5 ganger ULN dersom dokumenterte levermetastaser, total bilirubin ≤ 1,5 mg\/dL eller ≤ 3,0 mg\/dL for pasienter med Gilberts syndrom. Ingen historie med levercirrhose.<\/p>

    Hjertefunksjon: Ejektjonsfraksjon ≥50 %, ingen klinisk signifikant perikardeffusjon bedømt ved ekkokardiografi (ECHO) eller multi-gated acquisition (MUGA) skanning, og ingen symptomatisk hjertesykdom eller historie med alvorlig ventrikkelarytmi (dvs. ventrikkeltakykardi eller ventrikkelflimmer), høykvalitets atrioventrikulær blokk, eller andre hjertearytmier som krever antiarytmisk medikasjon (unntatt atrieflimmer som er godt kontrollert med antiarytmisk medikasjon) Lungefunksjon: Ingen klinisk signifikant pleuraeffusjon (etter hovedforskerens vurdering), og oksygenmetning ≥92 % i romluft. Personer med aktiv interstitiell lungesykdom (ILD)\/pneumonitt som krever behandling med systemiske steroider, vil bli ekskludert.<\/p>

    Hematologi: Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1000\/mm³, blodplateantall ≥75 000\/mm³, og hemoglobin ≥8 g\/dL. Koagulasjon: INR ≤1,5 ULN og aPTT ≤1,5 ULN. Pasienter på terapeutiske doser antikoagulasjonsmidler må ha INR og\/eller aPTT ≤ den øvre grensen for det terapeutiske intervallet for tiltenkt bruk.<\/p><\/li>

12. Kunne gi skriftlig samtykke.<\/li>
13. Vekt ≥40 kg (på grunn av sikkerhet for NK-celler).<\/li>

14. En kvinnelig pasient er kvalifisert dersom minst ett av følgende vilkår gjelder:<\/p>

    a. Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) som definert i vedlegg 5 ELLER<\/p><\/li>

15. En kvinne i fertil alder (WOCBP) som samtykker i å følge prevenjsonretningslinjene i vedlegg 5 under studiebehandlingsperioden og i 6 måneder etter infusjon av TROP2 CAR\/IL-15 TGFBR2 KO NK-celler.<\/p>

    Kvinner i fertil alder må ha negativ urin-graviditetstest innen 72 timer før start av lymfodepleterende kjemoterapi. Dersom en kvinne i fertil alder har en urin-graviditetstest som ikke kan bekreftes som negativ, vil en serum graviditetstest (beta-hCG) være nødvendig.<\/p>

    Virkningene av TROP2 CAR\/IL-15 TGFBR2 KO NK-celler på det utviklende menneskefosteret er ukjente. Strålebehandling er absolutt kontraindisert hos gravide kvinner. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn samtykke i å bruke adekvat prevenjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og under hele studiedeltakelsen. (Se Graviditetsvurderingspolicy MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dette inkluderer alle kvinnelige pasienter, mellom menstruasjonsdebut (så tidlig som 8 års alder) og 55 år med mindre pasienten har en gjeldende ekskluderende faktor som kan være en av følgende:<\/p>

    • Postmenopausal (ingen menstruasjon i ≥ 12 sammenhengende måneder).<\/li>
    • Historie med hysterektomi eller bilateral salpingooforektomi.<\/li>
    • Ovariesvikt (FSH og østradiol i menopausal område, som har fått helbekkenstrålebehandling).<\/li>
    • Historie med bilateral tubal ligering eller annen kirurgisk steriliseringsprosedyre.<\/li><\/ul><\/li>
    • Godkjente barrenhetsmetoder er som følger: Hormonell prevensjon (f.eks. p-piller, injeksjon, implantat, plastå, vaginalring), intrauterin enhet (IUD), tubal ligering eller hysterektomi, partner som har gjennomgått vasektomi, implantable eller injiserbare kontraseptiver, og kondom pluss spermicid. Det er akseptert å ikke ha seksuell aktivitet i hele studieperioden og utvaskingsperioden; men periodisk avholdenhet, rytm metoden og abstinensmetoden er ikke akseptable metoder for prevensjon. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, skal hun informere sin behandlende leke umiddelbart.<\/li>
    • Mannlige pasienter som behandles eller meldes inn i denne protokollen må samtykke i å følge prevenjsonretningslinjene i vedlegg 5 før studiestart og under hele studiedeltakelsen og i 6 måneder etter infusjon av TROP2 CAR\/IL-15 TGFBR2 KO NK-celler. Hvis en mannlig pasient blir far eller mistenker at han har blitt far, må han umiddelbart underrette sin lege.<\/li>
    • Villig til å gjennomgå obligatoriske blodprøver og biopsier som kreves av studien.<\/li>
    • Villig til å signere samtykke for langtidsoppfølging på protokoll PA17-0483.<\/li>
    • Villig til å oppholde seg innenfor 2 timers kjøreavstand (omtrent 100-mile radius) fra studiestedet i løpet av de første 4 ukene etter infusjon av TROP2 CAR\/IL-15 TGFBR2 KO NK-celler.<\/li><\/ol>

      Eksklusjonskriterier:<\/p>

      Pasenter som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra studien:<\/p>

      1. Tilstedeværelse av klinisk signifikant pågående grad ≥2 toksisitet utvetydig forbundet med tidligere anticancerbehandling, som bestemt av hovedforsker. Toksisitet relatert til tidligere kirurgi, stråling, tidligere systemisk immunsjekkpunkthemmere og kjemoterapi bør være løst til grad 1 eller lavere før lymfodepletion.<\/li>
      2. Tilstedeværelse av sopp-, bakterie-, virus- eller annen infeksjon som krever IV-antimikrobielle midler for behandling eller som ikke responderer på adekvat behandling. Merknad: Pasienter med enkel urinveisinfeksjon og ukomplisert bakteriell faryngitt tillattes dersom de responderer på aktiv behandling.<\/li>
      3. Kjent aktiv hepatitt B eller C.<\/li>
      4. Kjent humant immunsviktvirus (HIV).<\/li>
      5. Tilstedeværelse av aktive nevrologiske lidelser.<\/li>
      6. Aktiv autoimmun sykdom innen 12 måneder før inklusjon (unntatt lavgradig psoriasis eller godt kontrollert autoimmun thyroid sykdom).<\/li>
      7. Amyloidose eller POEMS-syndrom.<\/li>
      8. Symptomatisk eller ukontrollert sentralnervesystem (SNS) engasjement eller tegn på cordkompresjon. Dersom strålebehandling er indisert, må utvaskingsperioden være minst 14 dager.<\/li>
      9. Pasiener må ikke ha andre maligniteter i løpet av de siste 2 årene bortsett fra in situ karsinom i ethvert organ, adekvat behandlet (uten tilbakefall etter reseksjon eller strålebehandling) karsinom i cervix, basal- eller plateepitelkarsinom i huden, eller aktiv non-livstruende annen malignitet som, etter hovedforskerens vurdering, ikke vil kunne forstyrre pasientens evne til å delta og\/eller fullføre denne studien. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, urotelial karsinom grad Ta eller T1 og prostat adenokarsinom behandlet med aktiv overvåkning.<\/li>
      10. Tilstedeværelse av annen alvorlig medisinsk tilstand som kan sette pasienten i fare etter hovedforskerens skjønn, inkludert, men ikke begrenset til:<\/li>
      11. New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvikt<\/li>
      12. Hjerteinfarkt eller slag ≤ 26 uker før CAR NK-celleinfusjon<\/li>
      13. Ustabil angina innen ≤ 13 uker før CAR NK-celleinfusjon med mindre den underliggende sykeligheten er behandlet med intervensjon (f.eks. stent, bypass).<\/li>
      14. Alvorlig aortastenose<\/li>
      15. Ukontrollert arytmi. Godkjenning fra hovedforsker kreves for pasienter med arytmi som kan inkluderes som unntak.<\/li>
      16. Medfødt lang QT-syndrom. Godkjenning fra hovedforsker kreves.<\/li>
      17. Dokumentasjon under screeningprocessen av QTc > 470 millisekunder med Fredericia's kriterier (QTcF), basert på gjennomsnittet av 3 EKG (ECG) tatt ca. 1 minutt fra hverandre og innen 10 minutter av hverandre. Pasienten skal ligge ned i 5 minutter før EKG’ene. Lokale målinger kan brukes for dette eksklusjonskriteriet.<\/li>
      18. Større kirurgi < 4 uker før første dose av lymfodepleterende kjemoterapi.<\/li>
      19. Samtidig bruk av andre undersøkelsesmidler.<\/li>
      20. Samtidig bruk av andre anticancer midler.<\/li>
      21. Pasenter som mottar systemisk steroidbehandling på tidspunktet for inkludering, med unntak for aktuelle, okulære, intranasale og inhalasjonssteroider, eller systemiske steroider i en tilsvarende dose ≤10 mg prednison daglig (fysiologiske erstatningsdoser tillattes).<\/li>
      22. Fikk anti-tymocytt globulin innen 14 dager eller alemtuzumab innen 28 dager av inklusjon.<\/li>
      23. Pasenter som mottar immunosuppressiv behandling.<\/li>
      24. Gravid eller ammende.<\/li>
      25. Har fått en levende vaksine innen 6 uker før CAR NK-celleinfusjon. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til: meslinger, kusma, røde hunder, varicella\/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin, og tyfoid vaksine. Sesonginfluensa- og COVID-19 vaksiner som injiseres er generelt drepte virusvaksiner og er tillatt; men intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.<\/li><\/ol>