패혈성 쇼크 환자에서 베바시주맙(아바스틴)의 파일럿 연구

패혈증은 의료 시스템에서 환자의 상당한 이환율, 사망률 및 비용을 초래합니다. 중증 패혈증(급성 기관계 기능 장애를 동반한 패혈증)의 병원 사망률은 30-50%이며,7-12 연간 약 751,000건의 발생률과 215,000건의 사망이 전국적으로 발생합니다. 전체 치료 비용은 미국에서 연간 167억 달러로 추산됩니다. 의학의 상당한 발전에도 불구하고 중증 패혈증의 전체 사망률은 시간이 지남에 따라 크게 개선되지 않았습니다.

VEGF 신호 및 패혈증. VEGF는 패혈증의 병태생리학에서 핵심 요소인 염증 및 응고에 기여합니다. 예를 들어, 시험관 내 조건에서 VEGF는 내피 세포에서 세포 접착 분자(E-selectin, ICAM-1 및 VCAM-1)의 발현을 유도하고 백혈구의 접착을 촉진합니다. 또한, VEGF 신호전달은 조직 인자 mRNA, 단백질 및 응고촉진 활성을 상향 조절합니다. 여러 연구에서 패혈증 환자의 VEGF 순환 수준이 증가한 것으로 나타났습니다. 한 연구에서 최대 VEGF 수치는 패혈증의 생존자에 비해 비생존자에서 증가했습니다. 수막구균성 수막염 환자에 대한 또 다른 연구에서 상승된 VEGF 수치는 충격 및 IL-1베타, IL-10, IL-12의 상향 조절, 보체 활성화 및 증가된 투과성과 관련이 있었습니다. 우리는 VEGF의 연관성을 입증하는 83명의 환자에 대한 추가 인간 데이터를 가지고 있습니다. SOFA 점수, IL-1 및 IL-6. 염증에서의 중요한 역할과 일치하게, VEGF 트랩을 사용한 VEGF 억제는 마우스 맹장 결찰 천자(CLP) 모델에서 혈장 인터루킨 IL-6 및 IL-10 수준의 감쇠를 초래했습니다.

VEGF 신호는 동물 모델에서 패혈증 이환율 및 사망률의 중요한 결정 요인입니다. 우리는 최근 패혈증이 패혈증의 동물 및 인간 모델에서 시간에 따라 순환하는 VEGF 수준의 증가와 관련이 있음을 보여주었습니다.2 마우스에서 sFlt-1의 과발현 및 외인성 sFLT-1(각각 VEGF에 결합하고 중화함)의 첨가는 리포폴리사카라이드 및 CLP 매개 매개 이환율(심장 기능 장애, 혈관 투과성 및 내피 활성화) 및 패혈증의 사망률을 약화시켰습니다. 중요한 것은 이러한 결과가 다른 사람들에 의해 재생산되고 확장되었다는 것입니다.6 이환율과 사망률의 현저하고 재현 가능한 감소는 인간 패혈증에 대한 추가 탐구를 위한 강력한 사례를 만듭니다.

중증 패혈증 환자 치료에서 베바시주맙의 역할. 중증 패혈증 환자에서 VEGF 신호 전달을 억제하기 위한 선도 약제로 베바시주맙을 사용하면 몇 가지 이점이 있습니다. 첫째, 인간화 단일클론 항체로서 반감기가 충분히 길기 때문에 이 환자 집단에서 단일 주사로 투여할 수 있습니다. 둘째, 특정 유형의 암 환자에게 사용하도록 이미 FDA 승인을 받았습니다. 따라서 약동학 및 약력학에 대한 광범위한 지식이 있습니다(적어도 후자의 경우). 또한 패혈증 환자에 대한 사용 허가를 받는 것도 어렵지 않아야 한다. 셋째, 주요 부작용인 고혈압은 저혈압과 관련이 있기 때문에 패혈증의 주요 관심사가 아닙니다.