불응성 중증 재생 불량성 빈혈에서 Fludarabine + Cyclophosphamide의 파일럿 연구

중증 재생불량성 빈혈(SAA)은 범혈구감소증과 저세포성 골수를 특징으로 하는 생명을 위협하는 골수 부전 장애입니다. 동종이계 조혈모세포이식(HSCT)은 환자의 70%에서 치료 기회를 제공하지만 대부분의 환자는 고령, 동반 질환 또는 조직적합 기증자의 부족으로 인해 이 치료 방식에 적합하지 않습니다. 이러한 환자의 경우 항 흉선 세포 글로불린(ATG) 및 사이클로스포린(CsA)을 사용한 면역 억제 치료(IST)로 비슷한 장기 생존을 달성할 수 있습니다. 그러나 환자의 약 1/3은 ATG/CsA 후 혈구수 개선이 보이지 않아 불응성 질환으로 간주됩니다. 또한, 우리의 광범위한 임상 데이터를 분석한 결과 ATG(강건하지 않은 반응자)의 단일 과정에 대한 불량한 혈구 수 반응은 수혈 독립성이 달성된 경우에도 강력한 혈액학적 개선을 달성한 사람들에 비해 현저하게 더 나쁜 예후를 예측합니다(프로토콜 90-H-0146) .

말 ATG(h-ATG)에 반응하지 않고 조직적합 형제가 없는 환자의 경우 대체 기증자(AD) HSCT 또는 IST 반복 과정이 옵션입니다. 레지스트리 데이터는 SAA에서 AD HSCT의 결과가 약 40-50%의 장기 생존과 이식편 대 숙주 질병의 더 높은 위험을 가진 일치하는 형제 HSCT에 비해 유리하지 않음을 시사합니다. 그러나 최근의 소규모 후향적 연구에서 어린이의 AD HSCT 후 생존율은 10개의 인간 백혈구 항원(HLA) 유전자좌(일치하는 비혈연 기증자)에서 일치하는 비혈연 기증자가 있을 때 형제 이식의 생존율과 경쟁합니다. 반복 IST에서 토끼 항흉선세포 반응률은 22%에서 77%까지 다양했습니다. 난치성 SAA(프로토콜 03-H-0249)에 대한 우리의 경험에 따르면 토끼 ATG + CsA 및 alemtuzumab은 각 치료에 대해 약 30%의 반응률로 구제 요법과 동등하게 효능이 있습니다. 2가지 치료 과정 후에 불응성을 유지하는 환자의 20-30%에 대해 추가 IST 과정은 제한적인 가치가 있으며 응답은 가끔 관찰됩니다. 또한 치료 경험이 없는 환자의 초기 IST를 개선하려는 노력(마이코페놀레이트 모페틸 및 시롤리무스 추가)은 SAA(프로토콜 00-H-0032, 03-H-0193 및 06-H- 0034). 따라서, 이 질환을 앓고 있는 대부분의 환자를 포함하는 조직적합성 형제가 없는 사람들을 위해 SAA의 결과를 개선하기 위해서는 새로운 요법이 필요합니다.

SAA에서 IST의 현재 제한 사항은 다음과 같습니다. 1) 초기 h-ATG/CsA 이후 관찰된 반응의 대부분은 부분적이며 소수의 환자만이 정상 혈구 수를 달성합니다. 2) 환자의 1/3이 초기 h-ATG/CsA에 반응하지 않습니다. 3) 치료를 받은 불응성 환자의 반응률은 30%에 불과합니다. 4) h-ATG/CsA에 대한 초기 반응 후 응답자의 35%에서 혈액학적 재발이 발생합니다. 5) 재발 환자 중 CsA의 만성 사용은 드물지 않아 이 약물에 대한 장기간 노출로 인해 종종 독성을 유발합니다(특히 노인 환자에서). 6) 환자의 10-15%에서 클론 진화가 여전히 관찰됩니다. 이러한 제한 사항을 해결하기 위해 우리는 말 ATG/CsA에 반응하지 않는 SAA 환자에서 플루다라빈(Flu)과 시클로포스파미드(Cy)의 새로운 요법을 제안하고 있습니다. 혈액학 부서는 동종 이식 프로토콜(프로토콜 99-H-0050, 97-H-0196, 99-H-0064, 99-H-0050, 97-H-0196)에서 상태 요법의 일부로 Flu/Cy에 대해 상당한 경험을 가지고 있습니다. , 02-H-0111, 01-H0162, 03-H-0192, 04-H-0112, 06-H-0248, 07-H-0136). 또한, 이 요법은 종양 침윤 림프구 주입 전 자가 조혈 모세포 이식을 위한 NCI의 수술 분과 준비 요법에 통합되었습니다. Flu/Cy는 내약성이 우수하고 골수 절제가 아닌 강력한 면역 억제 요법입니다. 따라서 SAA에서 IST의 현재 한계를 해결하기 위해 Flu/Cy를 조사할 것을 제안합니다.

이 연구의 주요 목적은 난치성 SAA에서 Flu/Cy의 안전성과 효능을 평가하는 것입니다. 1차 종료점은 6개월에서 더 이상 SAA 기준을 충족하지 않는 것으로 정의되는 혈액학적 반응입니다. 2차 종료점은 재발, 6개월에서의 혈액학적 회복의 견고성, 3개월 및 12개월에서의 반응, 생존, 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH)으로의 클론 진화, 골수이형성증 및 급성 백혈병입니다. 1차 종점은 6개월째 절대 호중구 수, 혈소판 수 및 망상적혈구 수의 변화입니다. 2차 종점에는 재발 시간, 세포 유전학의 변화 및 사망 시간이 포함됩니다.

적임:

- 말 ATG 또는 말과 토끼 ATG로 치료한 후에도 호전되지 않는 중증 재생불량성 빈혈이 있는 2세 이상의 개인.

설계:

• 초기 선별, 병력 및 혈액 검사 후 참가자는 National Institutes of Health Clinical Center의 입원 환자 병동에 입원하게 됩니다.
• 참가자는 2일 동안 시클로포스파마이드를 투여받은 후 5일 동안 플루다라빈을 투여받게 됩니다.
• 참가자는 또한 박테리아, 진균 및 바이러스 감염으로부터 보호하기 위해 항생제 및 기타 약물을 받게 됩니다. 참가자는 백혈구 수가 개선될 때까지 이러한 약물을 정기적으로 복용합니다.
• 참가자는 임상 센터에서 퇴원한 후 3개월, 6개월 및 5년 동안 매년 추적 평가를 받게 됩니다. 평가에는 혈액 샘플과 주기적인 골수 생검이 포함됩니다.