다발성 골수종 또는 고형암 환자에서 AKT 억제제와 병용한 MEK 억제제의 안전성 및 활성에 관한 연구

파트 1의 포함 기준:

• 남성 또는 여성, 사전 동의서 서명 시점에 최소 18세이고 서면 사전 동의를 제공할 수 있으며, 여기에는 동의서에 나열된 요구 사항 및 제한 사항을 준수하려는 의지가 포함됩니다.
• 표준 요법에 반응하지 않거나 승인된 치료 요법이 없거나 표준 요법을 거부하는 피험자에 대한 다음 특성 중 하나를 가진 고형 종양 악성 종양의 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 진단: 유방암, 결장직장암, 췌장암, 자궁내막암, 비소세포 폐암, 난소암, 흑색종, 신세포 암종, 두경부암, 전립선암, 위암, 간세포암 또는 방광암.
• 스크리닝 시 보관된 조직을 요청해야 합니다. 보관된 조직을 사용할 수 없는 경우 새로운 생검이 필요합니다.
• 이전에 제2형 당뇨병으로 진단받은 피험자는 등록하기 최소 6개월 전에 진단을 받았어야 합니다.
• 이전의 모든 치료 관련 독성은 치료 할당 시점에 NCI-CTCAE(버전 4.0)에 따라 1등급 이하이거나 2등급 이하이고 당시 4주 이상 안정적이어야 합니다. 심사 평가의.
• 적절한 장기 시스템 기능: 1.5X10^9/L 이상의 절대 호중구 수(ANC), 9g/dL 이상의 헤모글로빈, 75X10^9/L 이상의 혈소판, PT/INR 및 1.5X 정상 상한(ULN) 이하의 PTT; 1.5XULN 이하의 총 빌리루빈, 2.5XULN 이하의 AST 및 ALT, 2.5g/dL 이상의 알부민; 2.5mg/dL 미만의 크레아티닌 또는 30mL/min 이상의 계산된 또는 24시간 소변 생성 청소율; 공복혈당 126mg/dL(7mmol/L) 미만, HbA1C 8% 미만, 심박출률이 정상 하한치(LLN) 이상인 경우.
• Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 0 또는 1.
• 연속 PK 코호트에 등록된 모든 피험자는 연속 PK 샘플링에 동의해야 합니다.
• 순환 유리 DNA(cfDNA) 평가를 위한 샘플 수집에 동의해야 합니다.
• 경구 투여 약물을 삼키고 유지할 수 있습니다.
• 가임 여성과 가임 남성은 받아들일 수 있는 산아제한 방법을 기꺼이 시행해야 합니다. 또한, 가임 여성은 연구 약물의 첫 번째 투여 전 14일 이내에 혈청 임신 검사가 음성이어야 합니다.

파트 2A에만 포함되는 기준:

• 다음으로 대체되어야 하는 기준 2를 제외하고 파트 1에 나열된 대로:

조직학적으로 확인된 분비성 다발성 골수종 진단(혈청 또는 소변에서 측정 가능한 M 단백질이 있어야 함): 혈청 M 단백질 1g/dL 이상, 소변 M 단백질 200mg/24시간 이상, 혈청 자유 경쇄(FLC) 분석 관련 FLC 수준이 10mg/dL 이상이고 비정상적인 혈청 FLC 비율(<0.26 또는 >1.65), 스크리닝 방문 28일 이내에 생검으로 입증된 형질세포종.

• 1X10^9/L 이상의 ANC, 8g/dL 이상의 헤모글로빈, 50X10^9/L 이상의 혈소판, PT/INR 및 PTT 이하로 정의되는 적절한 장기 시스템 기능 1.5XULN 이하, 총 빌리루빈 1.5XULN 이하, AST 및 ALT 2.5XULN 이하, 알부민 2.5g/dL 이상, 크레아티닌 2.5mg/dL 이하 또는 계산 또는 24 - 30mL/분 이상의 시간 소변 크레아티닌 청소율; 공복 혈청 포도당 126mg/dL 미만, HbA1C 8% 이하, 칼슘 12.5mg/dL(3.126mmol/L) 이하, 심초음파에서 LLN 이상의 심장 박출률.
• 자가 줄기 세포 이식 이력이 있는 피험자는 다음 적격성 기준을 충족합니다. 이식은 연구 등록 전 > 100일, 활동성 감염 없음, 피험자는 프로토콜에 설명된 나머지 적격성 기준을 충족합니다.
• 프로테아좀 억제제 불응성 다발성 골수종 환자만 등록할 수 있습니다(파트 2A). 불응은 마지막 프로테아좀 억제제 요법에 반응하지 않거나 마지막 프로테아좀 억제제 요법을 중단한 후 60일 이내에 진행되는 것으로 정의됩니다.
• 피험자는 사전 및 경우에 따라 투여 후 골수 흡인 및 생검에 동의해야 합니다.
• AKT 억제제 또는 MEK 억제제에 이전에 노출된 피험자는 적합하지 않습니다. 페리포신은 AKT 억제제로 간주되지 않습니다.

파트 2B에만 포함되는 기준:

• 다음으로 대체되어야 하는 기준 2를 제외하고 파트 1에 나열된 대로:

다음의 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 진단:

1. 재발 또는 전이 환경에서 이전에 2회 이하의 세포독성 화학요법을 받은 자궁내막암. 이 연구의 목적을 위해 베바시주맙과 같은 표적 제제는 세포독성 화학요법으로 간주되지 않습니다.

   또는

2. ER-/PR-/HER2- 국소 진행성 또는 전이성 환경에서 이전에 모든 환경에서 안트라사이클린 및 탁산으로 치료받은 적이 있는 유방암, 세포독성제로 이전 요법을 2회 이상 5회 이하 전이 설정. 이 연구의 목적을 위해 베바시주맙과 같은 표적 제제는 세포독성 화학요법으로 간주되지 않습니다.

참고: 적격성을 위해 ER 및/또는 PgR 및/또는 HER2 음성의 중앙 확인이 필요하지 않지만 원본 문서에서 로컬 결과 문서를 사용할 수 있어야 합니다.

• 피험자는 RECIST 버전 1.1에 따라 측정 가능한 질병이 있어야 합니다.
• 일부 피험자는 투약 전 및 투약 후 종양 생검에 동의해야 합니다.
• AKT 억제제 또는 MEK 억제제에 이전에 노출된 피험자는 적합하지 않습니다. 페리포신은 AKT 억제제로 간주되지 않습니다.

대체 종양 조직학 및/또는 분자 프로필(예: KRAS 돌연변이 결장직장암)이 있는 피험자는 새로운 데이터에서 치료에 반응할 가능성이 있다고 제시하는 경우 파트 2B 코호트에 등록할 수 있습니다.

제외 기준:

• 화학 요법, 방사선 요법, 면역 요법 또는 본 연구에 기술된 연구 약물 중 어느 하나의 첫 투여 전 14일 이내의 연구 약물을 포함한 기타 항암 요법.
• 동종 줄기 세포 이식의 역사. 자가 줄기 세포 이식 병력이 있는 대상자는 파트 2A 포함 기준을 충족하는 경우 파트 2A에서 제외되지 않습니다.
• GSK1120212 및/또는 GSK 2110183으로 치료하는 동안 현재 금지된 약물을 사용하고 있습니다.
• 제1형 당뇨병의 병력.
• 항응고제는 피험자가 PTT 및 INR 항목 기준을 충족하는 경우에만 허용됩니다. 이들의 사용은 현지 기관 관행에 따라 모니터링되어야 합니다.
• 활성 위장 질환 또는 위장 흡수에 영향을 미칠 수 있는 기타 상태(예: 흡수 장애 증후군) 또는 위장 궤양에 취약한 상태의 존재.
• 점막 또는 내부 출혈의 증거.
• 지난 4주 이내의 모든 주요 수술.
• 피험자의 안전을 방해하거나 정보에 입각한 동의를 제공할 수 있는 심각하거나 불안정한 기존의 의학적, 정신과적 또는 기타 상태(실험실 이상 포함).
• 비경구 또는 경구 항감염 치료가 필요한 알려진 활동성 감염.
• 심각하거나 조절되지 않는 전신 질환의 증거(예: 불안정하거나 보상되지 않는 호흡기, 간, 신장 또는 심장 질환, 불안정한 고혈압).
• 뇌 전이가 있는 피험자는 뇌 전이가 다음과 같은 경우 제외됩니다: 증상이 있고, 치료(수술, 방사선 요법)하지만 치료 후 1개월이 지나면 임상적으로 및 방사선학적으로 안정적이지 않음(최소 1회에 걸쳐 최소 2회의 뚜렷한 조영 증강 MRI 또는 ​​CT 스캔으로 평가됨) 1개월) 또는 무증상이고 치료를 받지 않았지만 가장 긴 치수가 > 1 cm입니다.

즉각적인 치료가 필요하지 않은 작고(가장 긴 치수가 1cm 이하) 무증상 뇌 전이를 가진 피험자가 등록될 수 있습니다. 1개월 이상 동안 안정적인(즉, 변경되지 않은) 용량의 코르티코스테로이드에 대한 고형 종양이 있는 피험자 또는 적어도 2주 동안 코르티코스테로이드를 중단한 피험자는 등록할 수 있습니다. 피험자는 또한 4주 이상 효소 유도 항경련제를 복용하지 않아야 합니다.

• 연수막 질환이 있는 피험자는 제외됩니다.
• QTcF 간격은 470msec 이상입니다.
• BBB(Bundle Branch Block) 또는 심박조율기가 있는 피험자.
• 2도(유형 II) 또는 3도 방실(AV) 차단을 포함한 기타 임상적으로 유의한 ECG 이상.
• 스크리닝 6개월 이내에 심근경색, 급성 관상동맥 증후군(불안정 협심증 포함), 관상동맥 성형술 또는 스텐트 또는 우회술의 병력.
• 뉴욕 심장 협회(NYHA) 기능 분류 시스템에서 정의한 클래스 II, III 또는 IV 심부전.
• 연구 치료의 구성 요소에 대해 알려진 과민성.
• 임신 또는 수유중인 여성.
• HIV 또는 고형 장기 이식과 관련된 모든 악성 종양; 알려진 HIV 병력, 알려진 HBV 표면 항원 양성 병력(HBV 제거에 대한 문서화된 실험실 증거가 있는 피험자가 등록될 수 있음) 또는 양성 HCV 항체.
• 망막정맥폐쇄(RVO) 또는 중심장액망막병증(CSR)의 병력 또는 현재 증거/위험: RVO 또는 CSR의 병력, 또는 스크리닝 시 RVO 또는 CSR에 대한 소인 요인(예: 조절되지 않는 녹내장 또는 고안압증, 조절되지 않는 전신 고혈압, 진성 당뇨병, 또는 과다점도 또는 응고과다 증후군의 병력과 같은 질환); 새로운 시신경 부항의 증거, 새로운 시야 결손의 증거, 안압(IOP) > 24mmHg와 같이 RVO 또는 CSR의 위험 요인으로 간주되는 안과 검사로 평가한 눈에 보이는 망막 병리.