전이성 음경 암종(PENILANE)에서 세툭시맙의 효능 및 안전성 (PENILANE)

음경 암종은 특히 선진국에서 드문 암 유형입니다. 발병률은 잘 확립되어 있지 않지만 전 세계적으로 연간 약 26,000건의 새로운 사례가 추정됩니다[1]. 프랑스에 대한 정확한 추정치는 없지만 문헌 데이터와 관련하여 선진국의 발생률은 남성 100,000명당 0.7에서 1.0까지 다양합니다[2]. 진단 시 평균 연령은 약 60세입니다[3].

인유두종 바이러스(본질적으로 HPV16)의 병력, 화농, 포경수술의 부재, 흡연, 콘딜로마의 병력과 같은 다른 원인이 확인되었습니다[1]. 또한 많은 분자 유전적 변이가 음경암 발생 및 발달의 원인이기도 합니다[4].

조직학적으로 이러한 종양의 대부분은 표피암입니다. 종양은 사타구니 림프절로 퍼진 다음 골반 림프절로 퍼집니다. 그런 다음 후복막 림프절은 종종 폐, 간 및 뼈에서 전이성 보급 전에 관련됩니다.

프랑스 비뇨기과 권고에 따르면 국소적인 음경암 치료는 가능한 한 보존적이어야 합니다[5]. 국소 재발률이 환자의 15%에서 30%까지 다양하더라도 이들 환자에서 전체 생존율의 감소는 관찰되지 않습니다[7].

사타구니 림프절과 먼 기관의 침범에 관한 조사가 핵심입니다. 국소 재발 환자의 10%[6]에서 림프절 절제술이 화학 요법보다 선호되어야 하며 전이성 환자 또는 국소 림프절 침범이 있는 절제 불가능한 환자에게 권장되어야 합니다[5].

여러 치료법(단일 요법 또는 협회)이 음경암에서 테스트되었지만 이러한 종양의 희귀성은 적은 환자 샘플로 인해 임상 연구의 주요 장애물입니다. 백금 기반 치료(시스플라틴, 메토트렉세이트 및 블레오마이신의 조합으로 최대 32.5%의 ORR)에서 최상의 결과를 얻을 수 있는 것으로 보이지만 [8] [9] 반응률이 매우 유망하더라도 전체 생존 기간은 여전히 ​​매우 짧습니다. (중간 OS = 28주) 및 치료 관련 독성은 매우 중요할 수 있으며 심지어 치명적일 수 있습니다[9].

대부분의 음경암인 편평 세포 암종의 조직학적 유형은 Pagliaro et al. [10] 국소적으로 진행된 음경 종양의 선행 치료로서 Paclitaxel, Ifosfamide 및 Cisplatin(TIP)의 조합을 탐색합니다. 이러한 화학 요법 제제의 연관성은 이전에 두경부의 편평 세포 암종에서 그 효능이 입증되었습니다. 이 연구가 소수의 음경 암종 환자(N=30)를 포함하더라도 1차 목표(객관적 반응률 = 50%, 완전 반응 10%)에서 매우 유망한 결과를 보여주었습니다.

이러한 결과와 이전의 모든 연구에도 불구하고 프랑스에서 보건 당국의 승인을 받은 화학요법제는 없습니다. 그 결과 전이성 음경 암종의 치료에 대한 시장 승인이 없습니다.

그러나 Pagliaro et al.의 결과에 따라 TIP는 현재 프랑스 의사들에 의해 전이성 음경 암종 환자에게 권장되는 치료 표준으로 간주되고 있습니다[5].

생물학적 관점에서 EGFR(표피 성장 인자 수용체) 및 K-ras 상태는 음경 암종에서 지난 몇 년 동안 광범위하게 연구되었습니다.

EGFR은 질병의 단계에 관계없이 그러한 종양에서 높은 발현 수준을 나타내는 것으로 보입니다. Lavens 등이 연구한 17명의 환자 중 EGFR 발현은 14예에서 3+(가장 높은 발현 등급), 3예에서 2+였다[11].

Anderssonet al. 28개의 음경 종양을 분석하여 39%(n=11)에서 체세포 돌연변이를 발견했습니다. 돌연변이는 PIK3CA(29%), HRAS(7%) 및 K-ras(3%) 유전자에서 발견되었습니다[12].

Dorffet al. 28개의 다른 음경 암종에서 EGFR 발현과 K-ras 상태를 연구했습니다. 그들은 모든 샘플에서 EGFR의 과발현을 지적했지만 어떤 K-ras 돌연변이도 발견하지 못했습니다[13]. 반면에 Valverde et al. K-ras muted carcinomas(N=28)의 22%를 발견했습니다[14].

존재하는 경우 K-ras 돌연변이는 엑손 2(코돈 12 및 13)에서 확인되었지만 엑손 3(코돈 61)에서는 거의 발견되지 않았습니다. 돌연변이 상태는 중합효소 연쇄 반응 증폭으로 쉽게 탐색할 수 있습니다.

EGFR 발현은 분화 등급과 상관관계가 있는 것으로 보이는 반면, K-ras 돌연변이는 질병의 단계와 상관관계가 있는 것으로 보입니다[13] [14].

Cetuximab은 인간/마우스 키메라 단일 클론 항체입니다. 그것은 EGFR의 세포외 도메인에 대한 특이적이고 경쟁적인 결합을 가지고 있어 수용체의 자가 인산화를 불활성화하고 다음의 모든 세포내 신호 사슬을 억제합니다. 이것은 암세포에 항증식 효과가 있고, 혈관신생을 억제하고, 세포 이동성을 감소시키고, 세포사멸을 회복시킵니다.

Cetuximab은 표피 성장 인자 수용체(EGFR)가 과발현된 암, 특히 두경부암[15], 결장직장암[16] 및 폐암[17]에서 광범위하게 연구되었습니다.

1상 연구에서 200mg/m²에서 400mg/m² 범위의 용량이 우수한 EGF 수용체 포화도를 초래하는 것으로 나타났습니다[18]. Cetuximab과 방사선 요법의 연관성은 국소적으로 진행된 두경부암 환자의 전체 생존율의 개선을 보여주었습니다(중앙값 전체 생존 = 49개월 대 방사선 요법 단독 그룹의 29개월) [19].

세툭시맙은 또한 두경부암 환자의 백금 기반 화학요법(시스플라틴 또는 카르보플라틴) 및 5-플루오로우라실과 관련이 있습니다. 전체 생존 중앙값은 Cetuximab을 사용한 환자 그룹에서 유의하게 더 좋았습니다(10.1개월 대 7.4개월; p=0.04). 그러나 Cetuximab 환자의 82%가 CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Event) 3/4 등급 독성을 경험한 반면 다른 그룹에서는 76%가 경험했습니다[20].

세툭시맙에서 일반적으로 언급되는 부작용은 피부 사건, 저마그네슘혈증, 감염 및 3/4등급 식욕부진입니다.

Cetuximab은 두경부 환자에서 단일 요법으로 연구되었으며 반응률은 13%, 질병 조절률은 46%였습니다. 피부 사건은 여전히 ​​주요 독성이었다[21].

탁센(도세탁셀)과 세툭시맙의 조합으로 치료받은 음경 암종 환자에서 예비 경험이 수행되었습니다. 이 치료는 효능의 이미징 및 임상 징후(18F-2-플루오로-2-데옥시-D-글루코스 플루오로데옥시글루코스(18-FDG) 흡수 감소, 전이성 종괴의 괴사, 통증 및 수행 상태의 개선)으로 이어졌다. 내성 프로필은 호중구 감소증과 가벼운 피부 독성을 특징으로 합니다[22].

또 다른 핵심은 세툭시맙의 효능이 K-ras를 코딩하는 유전자의 돌연변이 존재와 밀접한 관련이 있다는 점이다. Van Cutsem et al. 야생형 K-ras 결장직장암 환자가 돌연변이 환자보다 Cetuximab에 훨씬 더 잘 반응하는 것으로 나타났습니다[23].

K-ras 돌연변이는 독립적으로 Ras 경로의 구성적 활성화를 유도하고 EGFR 유도 신호 캐스케이드를 우회하여 EGFR의 임상 효능을 손상시킬 수 있습니다.

K-ras 상태는 항상 Cetuximab 개시 전에 결정되어야 하며 Cetuximab에 대한 반응과 상관관계를 나타내기 위해 EGFR 발현율을 아는 것은 흥미로울 것입니다.

마지막으로, 면역원성은 단일클론 키메라 항체의 계열 효과입니다. 인간 항키메라 항체(HACA) 형성의 발생률은 세툭시맙으로 치료받은 환자의 약 3.7%에서 관찰되었습니다. 그러나 이러한 환자들에게서 세툭시맙의 안전성이나 항종양 활성에 대한 명백한 효과는 관찰되지 않았습니다[세툭시맙의 제품 특성 요약].

사실을 감안할 때,

• 파클리탁셀, 이포스파마이드 및 시스플라틴의 조합은 전이성 음경 암종의 치료에 효율적이며 프랑스에서 치료의 새로운 "표준"으로 간주됩니다.
• 음경의 편평 세포 암종은 EGF 수용체를 발현하고,
• cetuximab은 EGF 매개 암에서 항 종양 특성을 가지고 있습니다.
• cetuximab에 대한 반응률은 야생형 K-ras 환자에서 훨씬 낫습니다.

우리는 다음과 같이 가정합니다.

- Paclitaxel, Ifosfamide, Cisplatin과 Cetuximab의 조합은 Cetuximab 없이 사용된 동일한 조합보다 더 나은 객관적 반응률(ORR)을 제공할 수 있습니다.

Pagliaro에서 얻은 유망한 결과는 참조 치료와의 비교 임상 3상 결과가 아니므로 검증된 새로운 치료 표준으로 간주할 수 없습니다.

제안된 2상 연구는 Simon의 선택 "우승자 선택" 무작위 설계를 사용하여 두 가지 실험 계획 사이에서 전이성 음경 암종 환자를 치료하는 최적의 방법을 탐색할 것입니다.