집중 치료에서 패혈성 쇼크의 수액 요법에 대한 보수적 대 진보적 접근 (CLASSIC)

수액 소생술은 패혈증 치료의 핵심 개입이지만 수액 및 투여되는 수액의 양에 대한 정확한 적응증은 확립되지 않았습니다. 6시간을 초과하는 수액 요법에 대한 현재 지침은 모호하고 등급이 매겨지지 않으며 대부분의 관찰 연구는 양의 수액 균형 증가로 인한 피해를 시사합니다.

목적 초기 수액 소생술 후 패혈성 쇼크 환자의 수액 소생술에 대한 보수적(트리거 유도) 대 진보적(목표 유도) 접근법을 비교하는 프로토콜의 실행 가능성을 평가합니다.

다중 센터, 병렬 그룹, 중앙 무작위, 적절한 할당 순서 생성 및 적절한 할당 은폐가 포함된 공개 라벨 시험을 설계합니다.

150명의 환자가 포함된 샘플 크기 우리는 6S 시험에서 관찰된 처음 5일 이내에 제공된 소생액의 평균 부피를 기준으로 그룹 간 체액의 1.7L 차이를 보여야 합니다. 유형 1 및 2 오류는 각각 5% 및 20%(전력=80%)입니다.

자금 조달 이 실험은 덴마크 전략 연구 위원회(Danish Council for Strategic Research)에서 공개적으로 자금을 지원합니다.

Classic Trial에 대한 통계 분석 계획

결과 측정 결과 측정 "ICU 입원 중 제공되는 소생액의 양"이 2차 결과 측정에서 기본 시험 프로토콜과 다른 공동 1차 결과 측정으로 변경되었습니다. Classic Trial 개입 기간은 전체 ICU 입원 기간이며 공동 1차 결과 측정으로 이를 다루는 결과 측정을 갖는 것이 적절하다고 생각합니다. 이 변경은 덴마크 윤리 위원회와 덴마크 보건 및 의약품 당국(2015년 6월 19일 적용)의 승인을 받았습니다. 다중성 문제가 해결될 예정입니다(분석 섹션 참조).

복수

모든 통계 테스트는 양방향입니다. 다중도 조정. 다중성을 처리하기 위해 절단 매개변수 람다 = 0인 병렬 게이트 유지 방법을 사용하여 1차 및 2차 결과에 대한 관찰된(원시) P 값을 조정합니다(Dmitrienko A, Tamhane AC, Bretz F. 제약 통계의 다중 테스트 문제. Chapman & Hall/CRC 생물 통계학 시리즈(2010)).

이 접근법에 의해 귀무가설은 2개의 공동 1차 결과와 관련된 귀무가설을 포함하는 F1과 2차 결과와 관련된 귀무가설을 포함하는 F2의 두 가지 패밀리로 나뉩니다. 그런 다음 원시 P 값이 조정됩니다. 가족 1의 조정된 P 값 중 하나 이상이 선택한 유의 수준보다 작은 경우 가족 2의 가설도 테스트됩니다. 그렇지 않다면 가족 2의 가설은 검정 없이 모두 채택됩니다. 그러나 모든 이벤트에서 모든 원시 P 값과 조정된 값이 표시됩니다.

람다는 0과 1 사이에서 변할 수 있습니다. 주요 결과(F1의 귀무 가설에 해당)의 효과 크기가 일정하게 높은 경우 1에 가까운 람다는 전체 검정력을 개선하는 데 도움이 됩니다. 반면에 효과 크기가 끝점에 따라 다를 것으로 예상되는 경우 람다가 작을 때 전체 검정력이 최대화될 가능성이 높습니다(Dmitrienko A, Tamhane AC, Bretz F. 약제 통계의 여러 테스트 문제. Chapman & Hall/CRC 생물 통계학 시리즈(2010)).

우리는 두 개의 공동 1차 결과 측정 사이의 상관관계가 완전한 상관관계와 상관관계 없음 사이에 있을 것으로 예상하므로 기존의 유의 수준 조정(0.05/2=0.025)은 너무 보수적으로 조정될 수 있습니다. 따라서 전체 Bonferroni 조정과 전혀 조정하지 않은 사이의 요인(0.05/1.5=0.033)으로 유의 수준을 조정하도록 선택했습니다. 위의 절차에서 유의 수준이 아닌 원시 P 값이 조정되며 일반적으로 α(유의 수준)는 0.05로 선택됩니다. 가족 1에서 더 작은 원시 P 값은 2를 곱하여 조정됩니다. 따라서 우리는 2*0.0.033 ≤ 유의 수준 => 유의 수준 = 0.066을 해결하는 위의 조정을 구현하여 원시 P 값 ≤0.033을 확보합니다. 공동 1차 결과는 해당 귀무 가설이 기각됨을 의미합니다.

수정된 전력 계산

공동 1차 결과 측정에 대한 다중도 조정은 검정력 계산의 변경을 유추합니다. 수정된 검정력 계산은 α=0.033 및 β=0.80인 포함된 150명의 환자를 기반으로 합니다.

결과 측정 1.1: 5.3L(SD)의 6S 시험에서 관찰된 처음 5일 이내에 주어진 소생액의 평균 부피를 기준으로 그룹 간 유체 부피의 1.8L(α=0.05인 1.7L에 반대) 차이를 나타내는 검정력(SD 3.7L) 결과 측정 1.2: 6S 시험에서 ICU 체류 일 동안 평균 8.0L(SD 8.1L) 총 소생액 부피를 기준으로 4.1L(α=0.05인 3.7L에 반대) 차이를 나타내는 검정력.

우리는 개정된 권한이 연구 문제를 해결하기에 충분하다고 생각합니다. 따라서 샘플 크기는 변경되지 않습니다.

1. 결과 측정 분석

공동 1차 결과 측정(1,2)에 대해 두 가지 분석이 수행됩니다.

1. 계층화 변수(사이트)에 의해 조정된 분석 - 1차 분석
2. 계층화 변수 및 기준선 공변량에 의해 조정된 분석((a) 현재 입원 중이지만 무작위화 이전의 수술 Y/N, (b) 연령, (c) 5L 이상의 체액(결정체, 콜로이드 및 혈액 제제 결합) 무작위화 24시간 전 Y/N, (d) 무작위화 전 24시간 동안 최고 용량의 노르아드레날린, (e) 무작위화 시 예상 체중 탐색 결과(10)에 대해 조정되지 않은 분석(로그 순위에 대해)을 모두 수행합니다. 테스트) 및 층화 변수 사이트에 의해 조정된 분석.

나머지 결과 측정은 계층화 변수(사이트)에 의해서만 조정되어 분석됩니다.

공동 1차 결과(1,2), 2차 결과(3-6) 및 탐색 결과(15)는 일반 선형 모델을 사용하여 분석됩니다.

탐색적 결과(9)와 (13)은 로지스틱 회귀를 사용하여 분석됩니다.

탐색 결과(10)는 Kaplan Meier 생존 플롯과 로그 순위 테스트를 사용하여 분석됩니다. 조정된 분석은 사이트별로 계층화된 Cox 회귀 모델을 사용하여 수행됩니다.

이차 결과(7)는 개입 그룹 간에 비교되지 않습니다. 주요 프로토콜 위반은 보수적(트리거 안내) 그룹에서만 발생할 수 있기 때문입니다.

2차 결과(8) 및 탐색적 결과(11), (12) 및 (14)는 링크 = 로그 및 오프셋이 있는 포아송 분포 또는 링크=로그 및 오프셋이 있는 음이항 분포를 적절하게 사용하여 분석됩니다. 민감도 분석으로 두 그룹은 비모수적 테스트(현장에 맞게 조정된 van Elteren 테스트)를 사용하여 비교하고 두 가지 접근 방식으로 얻은 결과의 주요 차이점에 대해 설명합니다.

2. 민감도 분석

1차 결과는 2개의 프로토콜별 인구 각각을 사용하여 분석됩니다.

모집단 치료 의향 모집단: 데이터 사용에 대한 동의를 철회한 환자를 제외한 모든 무작위 환자.

프로토콜별 채우기:

다음과 같이 정의된 하나 이상의 프로토콜 위반이 있는 환자를 제외한 모든 무작위 환자:

1. 보수적(트리거 유도) 그룹에서 하나 이상의 고전적 기준을 충족하지 않고 제공되는 하나 이상의 소생액 볼루스.

   또는

2. 소생을 위한 콜로이드(알부민 또는 합성 콜로이드) 사용 또는
3. 모니터링 결과 하나 이상의 내부 또는 제외 기준을 위반한 것으로 나타났습니다. 또는
4. 중지/철회 환자

하위 그룹:

1. 무작위 배정 전 24시간 이내에 5L 이상의 체액(결정체, 콜로이드 및 혈액 제제를 합한 것)을 투여한 환자

주요 결과에 대한 하위 그룹 지표와 개입 그룹 지표 간의 상호 작용 테스트의 P가 <0.05인 경우 하위 그룹 분석 결과가 표시됩니다. 상관없이 상호 작용 테스트의 P-값이 표시됩니다.

누락된 데이터

주요 결과 데이터 누락:

우리는 공동 1차 결과 측정(1,2)에 대한 누락된 데이터를 기대하지 않습니다. 완전한 사례 분석만 수행됩니다.

2차 결과 데이터 누락 2차 결과 측정 7 및 8에 대한 데이터 누락이 예상되지 않습니다. 완전한 사례 분석만 수행됩니다.

2차 결과 데이터 누락 3-6: 예측 변수(중앙 지표 및 개입 지표)가 누락되지 않으므로 결과만 누락될 수 있습니다. 이 경우 결과가 누락된 사례에 정보가 없기 때문에 완전한 사례 분석이 편향되지 않습니다. 그러나 보조 변수(즉, 예를 들어 분석 모델에 포함되지 않은 변수 다른 결과) 결과와 상관 관계가 있을 수 있으며 분석에 포함하면 효율성이 향상됩니다. 이 가능성은 직접 최대 우도 추정 및 보조 변수 포함과 함께 회귀 분석을 위한 구조 방정식 모델을 사용하여 가장 잘 처리됩니다(연속 종속 변수에 대한 SAS 절차가 사용될 수 있음). 그러나 데이터는 여전히 무작위가 아닌 누락될 수 있습니다. 따라서 무작위가 아닌 데이터 누락으로 인해 발생할 수 있는 편향의 범위를 추정하는 민감도 분석은 한 그룹의 결측값을 전체 자료의 최소값으로 대체하고 다른 그룹의 결측값을 대체하는 방식으로 수행됩니다. 전체 재료의 최대 값으로 또는 그 반대의 경우도 마찬가지입니다. 해당 P 값이 추정됩니다. 회귀 계수의 두 추정치 각각의 표준 오차는 전체 사례 분석(또는 보조 변수가 사용되는 경우 직접 ML 분석)의 해당 표준 오차로 대체됩니다.

기준 데이터 누락

무작위화 전에 제공된 수액 예/아니오 일부 환자는 무작위화 전에 제공된 수액에 대한 데이터가 누락되었을 수 있습니다. 이 경우 중앙에 대한 각 공동 1차 결과의 회귀이며, 무작위화 예/아니오 이전에 제공된 유체만 누락된 값이 있는 위에서 언급한 기준선 공변량입니다. 예측자에서 누락된 데이터의 확률이 결과와 무관한 한 완전한 사례 분석은 확률이 누락된 예측자 값에 따라 달라지더라도 편향되지 않은 결과를 제공합니다(즉, 데이터는 NMAR임)(Allison PD Missing data Sage 간행물(2001) )). 따라서 결과의 평균값이 결측값이 있는 환자와 결측값이 없는 환자 간에 유의미한 차이(P < 0.10)가 없으면 완전한 사례 분석이 수행됩니다. 누락된 기준 변수의 다중 전가가 아닌 경우 단조로운 로지스틱 회귀를 사용하여 수행됩니다.