진행성 BRAF 돌연변이 흑색종 환자의 다브라페닙, 트라메티닙 및 하이드록시클로로퀸 (BAMM)

포함 기준:

• 환자는 18세 이상이어야 합니다.
• 환자는 CLIA 승인 분석에 의해 BRAF V600E, V600K, V600R 또는 V600D에 대해 조직학적으로 확인된 절제 불가능한 흑색종 III기 또는 IV기 양성이어야 합니다.
• 환자는 ECOG 활동도 상태가 0 또는 1이어야 합니다.
• 환자는 표 2에 의해 결정된 적절한 기본 기관 기능을 가지고 있어야 합니다.

표 2. 적절한 기본 장기 기능에 대한 정의

실험실 값

혈액학:

• ANC(절대 호중구 수) ≥1.2 × 109/L
• 헤모글로빈 ≥ 9g/dL
• 혈소판 수 ≥100 x 109/L
• PT/INR 및 PTT ≤ 1.3 x ULN(PT = 프로트롬빈 시간, INR = 국제 표준화 비율, PTT = 부분 트롬보플라스틴 시간, ULN = 정상 상한)

간

• 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN
• AST(아스파르테이트 아미노전이효소) 및 ALT(알라닌 전이효소) ≤ 2.5 x ULN

신장 -- 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 mg/dL

심장병 환자

-- ECHO에 의한 좌심실 박출률(LVEF) ≥ LLN(정상 하한)

항응고 치료를 받는 피험자는 무작위화 전에 치료 범위 내에서 확립된 INR에 참여하도록 허용될 수 있습니다.

혈청 크레아티닌 > 1.5 mg/dL인 경우 표준 Cockcroft-Gault 공식을 사용하여 크레아티닌 청소율을 계산합니다. 자격을 갖추려면 크레아티닌 클리어런스가 ≥ 50 mL/min이어야 합니다.

알려진 길버트 증후군이 있는 피험자는 제외. ECHO 스캔은 지시된 경우 연구 전반에 걸쳐 사용해야 합니다.

• 환자는 서면 동의서를 제공할 수 있어야 합니다.
• 폐경 전 여성에서 투여 시작 전 7일 이내에 혈청 임신 검사 음성. 비임신 여성은 외과적으로 불임 상태이거나 1년 이상 폐경 후인 경우 혈청 임신 검사 없이 포함될 수 있습니다. 여성은 의사의 지시에 따라 무작위 배정 14일 전부터 전체 치료 기간 및 마지막 연구 치료 투여 후 최소 6개월 동안 효과적인 피임 방법을 사용해야 합니다. 효과적인 피임 방법은 일관되고 올바르게 사용될 때(예: 임플란트, 주사제 또는 자궁 내 장치) 실패율이 낮은(즉, 연간 1% 미만) 결과로 정의됩니다. 조사자의 재량에 따라 수용 가능한 피임 방법에는 환자의 생활 방식이 준수를 보장하는 경우 완전한 금욕이 포함될 수 있습니다. (주기적 금욕[예: 달력, 배란, 증상체온, 배란 후 방법] 및 금단은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.) 호르몬 기반 방법(예: 경구 피임약)은 다브라페닙과의 잠재적인 약물 간 상호 작용으로 인해 피임법으로 허용되지 않습니다.
• 2개월 동안 안정적인 전뇌 방사선 치료를 받은 뇌 전이 환자가 자격이 있습니다. 감마나이프나 수술을 받은 뇌전이 환자는 시술 후 2주 경과 후 참여가 가능하다. 증상이 있거나 치료되지 않았거나 3개월 이상 동안 안정적이지 않거나(영상으로 문서화해야 함) 코르티코스테로이드가 필요한 척수 압박을 유발하는 연수막 또는 전이가 있는 경우 피험자는 제외됩니다. 안정적인 용량의 코르티코스테로이드를 1개월 이상 복용하거나 적어도 1주 동안 코르티코스테로이드를 중단한 피험자는 의료 모니터의 승인을 받아 등록할 수 있습니다.
• BRAF 또는 MEK 억제제를 제외한 이전 항암 요법의 수와 유형은 모두 허용됩니다.
• 환자는 연구에 참여하기 최소 4주 전에 활성 면역요법(IL-2, 인터페론, CTLA-4 등) 또는 화학요법을 중단하고 연구에 참여하기 최소 2주 전에 경구 표적 요법을 중단해야 합니다. 환자는 연구 기간 또는 등록 전 4주 동안 어떠한 다른 연구용 항암 요법도 받지 않아야 합니다.
• 이전의 모든 항암 치료 관련 독성(적격 기준 #4에 나열된 탈모증 및 실험실 값 제외)은 시작 시점에 이상 반응에 대한 공통 용어 기준 버전 4(CTCAE 버전 4.03, 2009)에 따라 1등급이어야 합니다. 치료. 이전 독성에 대해 안정적인 용량으로 전달된 저용량 유지 호르몬 대체에 대해 무증상인 환자가 적합합니다.
• 환자는 RECIST 1.1에 정의된 측정 가능한 질병을 가지고 있습니다.
• 환자는 경구 약물을 삼키고 유지할 수 있어야 하며 흡수 장애 증후군 또는 위 또는 장의 주요 절제와 같이 흡수를 변경할 수 있는 임상적으로 중요한 위장 이상이 없어야 합니다.

제외 기준:

• 합당한 안전을 가지고 이 프로토콜에 설명된 치료를 받을 수 있는 환자의 능력을 위태롭게 할 정신 장애를 포함하여 알려진 심각한 동시 감염 또는 의학적 질병이 있는 환자.
• 임신 중이거나 수유 중인 환자.
• 종양에 대한 동시 치료를 받는 환자(즉, 화학요법제 또는 연구용 제제).
• 연구 등록 당시 면역요법에 대한 객관적인 부분 반응을 경험한 것으로 알려진 환자
• 아래 예외를 제외하고 연구 등록 후 3년 이내에 연구 중인 질병 이외의 악성 병력:

예외: 완전히 절제된 비흑색종 피부암 병력이 있는 피험자 또는 무통성 2차 악성 종양이 있는 피험자는 자격이 있습니다.

• 언제라도 활성화 RAS 돌연변이가 확인된 악성 종양의 병력. 참고: 예상 RAS 테스트는 필요하지 않습니다. 그러나 이전 RAS 테스트 결과를 알고 있는 경우 적격성 평가에 사용해야 합니다.
• 간질성 폐 질환 또는 만성 폐렴의 병력
• 질병 악화의 위험으로 인해 포르피린증 또는 건선 환자는 질병이 잘 통제되고 악화에 대해 환자를 모니터링하는 데 동의하는 장애 전문의의 치료를 받지 않는 한 자격이 없습니다.
• 연구 약물 또는 부형제 또는 디메틸 설폭사이드(DMSO)와 화학적으로 관련된 약물에 대해 알려진 즉각적이거나 지연된 과민 반응 또는 특이성이 있습니다.
• 시토크롬 P450 효소 유도 항경련제(EIAD)를 투여받는 환자(즉, 페니토인, 카바마제핀, 페노바르비탈, 프리미돈 또는 옥스카바제핀) 연구 치료 시작 4주 이내
• 약물 간 상호 작용 가능성에 대한 프로토콜의 섹션 6.3.8에 설명된 금지 약물의 현재 사용: 보습 크림을 자주 바르고, 국소 각질 용해제(예: 우레아 20-40% 크림, 살리실산 6%, 타자로텐 0.1% 크림, 플루오로우라실 5% 크림), 홍반 부위용 클로베타솔 프로피오네이트 0.05% 연고, 국소 리도카인 2%, 및/또는 비스테로이드성 항염증제와 같은 전신 진통제 , 코데인 및 통증에 대한 프레가 발린.
• 알려진 B형 간염 바이러스(HBV) 또는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염(치유된 HBV 및/또는 HCV에 대한 실험실 증거가 있는 피험자는 허용됩니다.
• 이전에 기록된 망막 정맥 폐쇄가 있는 환자.
• 다음 중 하나를 포함하여 심혈관 위험 증가의 병력 또는 증거
• 좌심실박출률(LVEF) < 제도적 정상 하한.
• Bazett의 공식 ≥ 480msec를 사용하여 심박수에 대해 보정된 QT 간격;
• 현재 임상적으로 유의미한 조절되지 않는 부정맥. 예외: 무작위 배정 전 >30일 동안 제어된 심방 세동이 있는 피험자는 적격입니다.
• 무작위 배정 전 6개월 이내에 급성 관상동맥 증후군(심근경색 및 불안정 협심증 포함), 관상동맥 성형술 또는 스텐트 삽입의 병력.
• 현재 ≥ New York Heart Association에서 정의한 Class II 울혈성 심부전
• 심장 내 제세동기를 사용하는 환자
• 심초음파로 기록된 비정상적인 심장 판막 형태(≥등급 2)(등급 1 이상이 있는 피험자[즉, 가벼운 역류/협착증]이 연구에 입력될 수 있음). 중등도의 판막 비후가 있는 피험자는 연구에 입력해서는 안 됩니다.