C3 사구체병증(C3G) 환자에서 TP10 사용

연구 설계의 개요: 이 연구는 4세 이상의 C3G 환자 5명을 대상으로 한 TP10의 공개 라벨, 비무작위, 단일군 임상 1상 시험입니다. 이 연구는 4주간의 스크리닝 기간과 26주간의 치료 기간으로 구성됩니다. (행사 일정, 표 1 참조) 26주 치료 기간은 최대 4주까지의 유도 기간과 유지 기간으로 나누어 총 26주간 치료를 지속할 수 있습니다.

스크리닝 기간: 환자는 의사 또는 환자 자가 의뢰 및 C3G의 진단을 확인하기 위해 신장 병리를 검토하는 진행 중인 C3G 연구 참여를 포함하는 다양한 메커니즘을 통해 본 연구에 등록할 수 있는 환자를 식별하고 유전적 및 보완 연구가 수행됩니다. 초기 검토에서 이 연구의 적격성 기준을 충족하는 것으로 보이는 환자는 Drs. Nester와 Smith가 이 연구에 관심이 있는 경우. 이 연구에 관심을 표명한 환자는 스크리닝 클리닉 방문 일정을 잡고 연구 팀을 만나 연구 설계 및 요구 사항을 검토합니다. 연구 참여에 대한 동의를 얻을 것입니다. 이 방문 동안 표 1, 스크리닝 방문에 명시된 이벤트/테스트가 완료됩니다. 백신 제조업체가 지정한 활성 보장 기간 내에 아직 백신을 접종하지 않은 경우 환자는 연구 약물 투여 전에 수막구균, 폐렴구균 및 헤모필루스 인플루엔자 백신을 투여받게 됩니다.

치료 기간: 모든 환자는 University of Iowa를 통해 등록됩니다. 이 연구는 유도 기간 동안 환자별 용량 증량 계획과 유지 기간 동안 보체 수준에 기초한 후속 용량 조정을 따를 것입니다(연구 제품 투여 및 투여에 설명됨).

안전성 모니터링: 이 시험에 대한 안전성 데이터는 시험 수행과 독립적인 검토자 1명과 연구 조사자로 구성된 데이터 모니터링 및 안전 담당자(DMSP)가 검토합니다. DMSP는 발생률과 안전성 데이터의 출현에 따라 주기적으로 안전성 데이터를 검토합니다. DMSP는 현재 연구 프로토콜의 수정이 필요할 수 있는 안전 문제를 식별할 목적으로 환자 데이터를 평가하고 임상시험 중단 기준이 충족되었는지 판단할 책임도 있습니다(아래 참조).

연구 중단 규칙: 다음 기준 중 하나라도 충족되면 시험에 대한 추가 등록이 중단되고 DMSP에서 데이터를 검토합니다. 시험은 DMSP와 상호 합의된 계획이 정의된 후에만 재개됩니다.

• 처음 세 환자의 무익함. 무익함은 다음과 같이 정의됩니다.

  - 유도 기간 동안 C3, C3 분해 산물 또는 대체 경로 보완 활동을 정상화하지 못함

• 한 명 이상의 환자에서 다음 독성 중 하나:

  • 3등급 이상의 약물 관련 부작용(AE)으로 정의되는 용량 제한 독성(DLT)
  • 24시간 이내에 적절한 의학적 개입에 반응하지 않는 캡슐화 박테리아로 인한 3등급 이상의 감염
• 약물 관련 사망 조사 제품 투여 및 투여 각 TP10 투여는 0.22µm 인라인 필터와 제어 속도 주입 펌프를 사용한 60(±5)분 정맥 점적 주입으로 구성됩니다. 투여 용량은 환자별 용량 증량 및 조정에 따라 5mg/kg에서 30mg/kg 범위입니다. 10% 이상의 체중 변화는 투여 용량을 다시 계산해야 합니다. 그렇지 않으면 투여량은 기본 체중을 기반으로 할 수 있습니다. 모든 투약은 유도 기간 동안 격주로, 유지 기간 동안 매주 이루어집니다.

보체 및 C3 전환 효소 억제에 대한 TP10의 효과를 확인하기 위해 보체 연구에는 TP10 혈청 농도 및 C3 및 C3 분해 산물의 혈청 수준 측정과 대체 경로 기능 분석이 포함됩니다. 테스트는 각 TP10 투여 전과 투여 후 약 15분 후에 얻은 혈청 및 혈장 샘플에 대해 수행됩니다. 모든 보완 연구는 아이오와 대학에서 수행됩니다. 각 환자에 대해 다음 치료 계획을 따를 것입니다. 그러나 C3G 치료에서 TP10에 대한 제한된 경험과 치료의 영향을 평가하는 데 사용할 수 있는 보완 연구의 폭을 감안할 때, 이 파일럿 연구 내의 치료 계획이 모든 잠재적 가능성을 설명하지 못할 수 있음을 인정합니다. 임상 시나리오. 따라서, 아이오와 대학의 수석 조사자가 임상적으로 적절하다고 판단할 때 이 계획을 벗어나는 용량 수준 또는 빈도에 대한 조정을 시행할 수 있습니다. 이 경우 IRB는 용량 변경 계획을 통보받습니다.

유도 기간 유도 기간 동안 보완 연구를 위한 샘플은 적어도 매주 분석됩니다. 유도 기간의 처음 두 용량은 5mg/kg입니다. 환자 내 용량 증량은 이후 매주 5 또는 10mg/kg 증분(보체 바이오마커 변화에 기초하여 조사자가 결정함)에서 최대 용량 30mg/kg까지 발생할 것입니다.

다음 기준 중 하나가 충족되면 입회 기간 일정이 수정됩니다.

• 용량 증량은 C3, C3 분해 산물 및/또는 대체 및/또는 말단 경로 보체 활성의 정상화가 달성되면 중단됩니다. 그 후 환자는 이전 용량과 동일한 용량 수준으로 1회 추가 TP10 용량을 받은 다음 유지 기간으로 전환됩니다.

• C3, C3 분해 산물 및/또는 대체 및/또는 말단 경로 보체 활동의 정상화 없이 30mg/kg의 용량 수준에 도달한 경우, 환자는 30mg/kg의 TP10 1회 추가 용량을 투여받을 수 있습니다. .

  • C3, C3 분해 산물 및/또는 대체 및/또는 말단 경로 보체 활동의 정상화가 발생하지 않으면 치료가 중단됩니다.
  • C3, C3 분해 산물 및/또는 대체 및/또는 말단 경로 보체 활동의 정상화가 발생하면 환자는 유지 기간에 들어가 유지 기간 용량 조정 규칙을 따릅니다.

또한, 연구 요법 중단에 대한 추가 기준(아래 참조)이 충족되면 연구 약물 투여가 중단됩니다.

유지보수 기간

유지에 필요한 용량이 유도 중에 필요한 용량보다 상당히 낮을 수 있기 때문에 유지 기간은 바람직하지 않은 보체 활동을 지속적으로 제어할 수 있는 최저 용량을 식별하려고 합니다. TP10 유지 관리의 시작 용량은 유도 기간 동안의 마지막 용량과 동일한 용량 수준입니다. 그러나 유지 기간은 유도 기간의 시작 용량보다 낮은 2mg/kg까지 용량 감소를 허용합니다. 보완 연구를 위한 샘플은 각 투약일에 수집되고 유지 기간 동안 아이오와 대학에서 적어도 매주 분석됩니다. 따라서 치료 결정은 적어도 매주 이루어지며 유지 기간 전체에 걸쳐 용량 조정은 다음과 같이 구현됩니다(자세한 내용은 섹션 8.3.2 참조).

• C3, C3 분해 산물 및/또는 대체 및/또는 말단 경로 보체 활동의 측정이 연속 2주 동안 정상화되면 다음 유지 용량을 5mg/kg까지 줄일 수 있습니다(이전 용량이 5mg/kg인 경우). kg, 투여량은 2 mg/kg으로 감소합니다).

  o 참고: 신생 C3 전환효소 생성의 바이오마커 증거 및 유지 관리를 정의하는 데 사용되는 실험실의 전반적인 프로필과 같은 요인을 고려하여 치료 조사자가 적절하다고 판단하는 경우 용량 수준을 유지할 수 있습니다.

• C3 수준이 유지 기간 진입에 비해 >25% 하락한 경우, C3 분해 생성물이 존재하고(정상보다 큼), 및/또는 대체 또는 말단 경로 보체 활동의 척도가 유의미하게 변경되었습니다(>50% 악화 값), 다음 유지 용량은 최대 30mg/kg까지 5mg/kg씩 증가합니다(이전 용량이 2mg/kg인 경우 용량은 5mg/kg으로 증가함).
• 환자가 용량 감소 및 후속 용량 증량을 두 번 경험한 경우 추가 용량 감소가 필요하지 않을 수 있지만 조사자의 재량에 따라 시행될 수 있습니다. 그렇지 않으면, 이들 환자는 위에서 설명한 바와 같이 용량 증가를 필요로 하는 변화가 없는 한 C3, C3 분해 산물 및/또는 대체 및/또는 말단 경로 보체 활성의 정상화를 제공한 마지막 용량으로 유지될 수 있습니다.
• C3, C3 분해 산물 및/또는 대체 및/또는 말단 경로 보체 활동의 정상화가 2주 동안 매주 2회 30mg/kg을 투여했음에도 불구하고 발생하지 않는 경우, 환자는 연구에서 제외됩니다.

유지 보수 기간은 다음 중 하나가 될 때까지 계속됩니다.

• 26주의 총 연구 치료 기간이 경과했습니다.
• 연구 요법의 중단에 대한 추가 기준(아래 참조)이 충족되었습니다.

치료 중단에 대한 추가 기준

연구 중 어느 시점에서든 다음과 같은 이유로 치료가 중단됩니다.

• 4주 동안 지속되는 기준선(첫 번째 TP10 투여 전 마지막 평가)에 비해 혈청 크레아티닌이 50% 증가하는 것으로 정의되는 신장 기능 감소.
• TP10 투여로 인한 3등급 이상의 AE 또는 캡슐화된 박테리아에 의해 유발된 3등급 감염으로 정의되는 용량 제한 독성(DLT)의 발생, 24시간 이내에 적절한 의학적 개입에 반응하지 않음. DLT를 경험하지만 치료 조사자가 추가 TP10 치료에 잠재적으로 적합하다고 간주하는 환자는 DMSP와의 협의 및 동의 후에만 재치료할 수 있습니다.
• 연구가 종료됩니다(조기 중지 규칙 참조).
• 환자 또는 환자의 법정대리인의 요청.
• 연구자의 의학적 판단에 따라 추가 참여가 환자의 건강이나 안녕에 해가 될 수 있는 경우.
• 환자의 비준수.
• 임신.
• 환자는 후속 조치를 잃었습니다.

평가 안전성 평가 기준:

안전성은 바이탈 사인 측정, 임상 실험실 테스트, ECG(35세 이상 환자의 경우) 및 일상적인 신체 검사(18세 이하 어린이의 신체 성장 및 이상 반응의 발생률 및 중증도 포함)를 통해 평가됩니다. CTCAE v 4.0).

활동 평가:

C3G에서 TP10의 활성은 보완 연구(혈청 C3, 혈청 C3 분해 산물 및 대체 경로 활성을 포함하되 이에 국한되지 않음), 만성 신장 질환 단계, 신장 생검(사구체 기저막의 C3 침착) 및 신장을 통해 평가됩니다. 기능(단백뇨, 혈청 크레아티닌).

약동학적 평가:

TP10의 혈청 농도는 혈청 C3, C3 분해 생성물 및 TP10 주입 직전 및 약 15분 후에 채취한 샘플의 대체 경로 보체 활성과 동시에 측정됩니다. 이 연구에서는 약동학 매개변수를 결정하지 않을 것입니다.

면역학적 평가:

TP10에 대한 항체 발달에 대해 환자를 모니터링할 것입니다.

약력학적 평가:

TP10의 약력학은 혈청 C3, 혈청 C3 분해 산물 및 대체 경로 보체 활성의 변화에 ​​의해 분석될 것입니다.

약물유전체학적 평가:

환자는 CFH, C3, CFB 및 CFHR5의 유전자 검사를 받게 됩니다. C3Nef 활성 분석; 및 인자 H 자가항체(FHAA) 및 인자 B 자가항체(FBAA)에 대한 스크리닝.