당뇨병성 황반 부종에서 Aflibercept 및 탐색 대 기존 레이저 (ADDENDUM)

소개:

당뇨병성 망막병증(DR)은 300,000명의 덴마크 당뇨병 환자 중 가장 흔한 합병증입니다. 당뇨병 환자 중 당뇨병성 황반 부종(DME)은 시각 장애의 주요 원인이며 시간이 지나면 모든 환자의 29%에 영향을 미칠 것입니다.

ETDRS(Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)에 의해 초점/그리드 레이저 광응고술이 DME 환자의 시력 상실 위험을 감소시키지만 시력 개선 가능성은 낮다는 사실이 확립되었습니다. 최근 몇 년 동안 베바시주맙, 라니비주맙 및 애플리버셉트와 같은 유리체강내 항-VEGF 제제는 DME 치료에서 효능 및 시각적 개선을 일관되게 입증했습니다. 그러나 지속적인 시각적 개선을 달성하려면 환자당 많은 수의 주사가 필요합니다. 당뇨병성 망막병증 임상 연구 네트워크(DRCR.net) 유리체강내 ranibizumab 주사의 중앙값은 첫 해에 9회, 두 번째 해에 3회로 나타났다.

유리체 강내 주사의 부담은 우려 사항이며 환자와 건강 관리 시스템 모두에 상당한 영향을 미칩니다. DME로 인해 2014년 오덴세 대학 병원에서 550회의 유리체강내 주사가 시행되었습니다. 이 약 330만 DKK의 의약품 비용과 당뇨병 유병률이 증가함에 따라 그 수는 앞으로 몇 년 동안 크게 증가할 것으로 예상됩니다.

이를 위해서는 치료를 개선하고 개별화하기 위해 보다 비용 효율적인 치료와 성공적인 치료의 기본 예측 변수에 대한 더 나은 이해와 같은 이니셔티브가 필요합니다.

Navilas®(OD-OS GmbH, Teltow, Germany)는 형광 혈관 조영술과 이미지 안정화 및 추적을 결합한 탐색 레이저 광응고 시스템입니다. 이것은 누출되는 미세동맥류를 국소화한 다음 이후에 치료하는 능력을 증가시킵니다. 자동 모드에서 계획된 스팟을 미리 계획하고 전달하는 기능은 탐색 레이저 치료가 베바시주맙과 라니비주맙의 유리체강내 주사의 필요성을 감소시킨다는 관찰로 이어졌습니다. 센터 관련 DME 환자에 대한 12개월 전향적 연구에서 Liegl 등은 내비게이션 레이저와 ranibizumab을 ranibizumab 단독 요법과 비교했습니다. 모든 환자는 처음에 3개월 라니비주맙 주사를 맞았고 추가 주사는 프로 레 나타였습니다. 또한 병용 그룹의 환자는 로딩 단계 후에 탐색 레이저 광응고술을 받았습니다. 이 연구는 BCVA(best-corrected visual acuity)에서 유사한 개선을 보였지만 추가 유리체강내 주사에 대한 필요성이 상당히 낮았고(35% vs. 84%, p<0.001) 조합 그룹에서 추가 주사 횟수가 더 적었습니다( 평균 0.9 대 3.9, p<0.001).

Aflibercept는 덴마크의 AMD에서 1차 선택 치료제로 ranibizumab을 대체했으며, DME 치료 결과는 필요한 유리체강내 주사 횟수가 더 적고 시력이 더 크게 개선되었음을 나타냅니다. 라니비주맙. 그러나 지금까지 애플리버셉트와 탐색 레이저 요법의 조합은 DME에서 테스트되지 않았습니다. 현재 DME 치료의 표준 요법에서는 aflibercept와 ranibizumab이 모두 첫 번째 약물로 처방됩니다.

망막 혈관계의 기하학적 패턴의 특징은 당뇨병성 망막병증(DR)과 일관되게 상관관계가 있습니다. 초기 연구에서 조사자들은 망막 혈관 직경과 프랙탈 차원이 독립적으로 당뇨병(증식성 DR, 신병증 및 신경병증)의 장기 미세혈관 합병증을 예측할 수 있음을 입증했습니다. DME에서 연구자들은 레이저 광응고술이 황반 망막 혈관 직경 감소와 관련이 있다고 보고했으며, 이는 아마도 레이저 치료 후 산소 요구량이 낮아진 자동 조절 혈관 협착 때문일 수 있습니다. 조사자들은 망막 혈관 기하학의 변화가 치료 반응의 척도로 사용될 수 있다고 추측하지만 이는 어떤 전향적 연구에서도 테스트되지 않았습니다.

망막 혈관 산소 포화도는 망막 기능의 또 다른 비침습적 측정입니다. Oxymap T1(Oxymap, Reykjavik, Iceland)은 망막의 대사 변화를 평가하는 것을 가능하게 했습니다. Jørgensen 등은 DME 환자가 망막 세정맥에서 더 높은 산소 포화도를 갖는다는 것을 입증했지만 망막 혈관 산소 포화도에 대한 치료 반응은 아직 알려지지 않았습니다.

황반 허혈이 DME에 미치는 영향은 여전히 ​​논란의 여지가 있습니다. 항-VEGF의 유리체강내 주사 후 황반 허혈 및 기능적 및 해부학적 결과에 미치는 영향은 몇 가지 단기 연구에서만 연구되었습니다. 환자-대조 연구에서 Douvali 등은 DME에 대해 ranibizumab으로 치료받은 환자에서 6개월 후 비허혈 환자에 비해 기준선에서 황반 허혈이 있는 환자의 기능적 결과가 음성임을 입증했습니다. 그러나 황반 허혈이 DME 치료의 기능적 및 해부학적 결과에 미치는 영향은 애플리버셉트 치료에서 입증되지 않았습니다.

기본 목표:

당뇨병성 황반 부종 환자에 대한 무작위 12개월 전향적 1:1 연구에서 부록의 목표는 (1) 유리체강내 애플리버셉트 및 기존 파스칼 레이저와 비교하여 유리체강내 애플리버셉트 및 탐색 레이저의 치료 반응을 조사하고, (2) 비- 성공적인 치료 결과를 위한 침습성 망막 위험 인자(망막 혈관 직경, 프랙탈 치수 및 산소 포화도) 및 (3) 성공적인 치료 결과의 마커로서 황반 허혈의 기준선 수준을 평가합니다.

가설:

• 유리체강내 애플리버셉트와 내비게이션 레이저를 병용 요법하면 유리체강내 주사의 필요성이 감소합니다.
• 비침습적 망막 마커를 통해 DME 환자의 치료 반응을 예측할 수 있습니다. 레이저 치료는 성공적인 치료 결과를 가진 환자의 망막 혈관 직경을 낮추고, 프랙탈 치수를 낮추고, 망막 산소 포화도를 높입니다(치료군에 관계없이).
• 기준선에서 황반 허혈의 수준은 DME에 대해 애플리버셉트로 치료받은 환자의 기능적 및 해부학적 결과와 음의 상관관계가 있습니다(치료군에 관계없이).

시험 설계:

기간:

2015년 9월 1일 - 2019년 8월 31일

설정:

유리체강내 애플리버셉트 및 Navilas® 레이저(그룹 A, n=24)와 유리체강내 애플리버셉트 및 기존 파스칼 레이저(그룹 B, n=24)를 비교하기 위한 12개월 무작위 전향적 1:1 연구.

계획:

• 환자는 남부 덴마크 지역에서 모집되고 임상 검사를 기반으로 한 연구에 포함됩니다. 환자는 기준선(BL)에서 무작위 배정됩니다. 두 눈이 적합한 환자는 각 그룹에서 한쪽 눈으로 참여합니다.
• 환자는 월(M) 0, 1 및 2에 유리체강내 치료를 받게 됩니다(치료 계획 참조). M3에서는 가능하면 검사관의 판단에 따라 레이저 치료를 시행합니다.
• M4 환자는 프로 레 나타가 주어진 추가 유리체 강내 주사로 매달 뒤따를 것입니다.
• 재치료 기준은 다음과 같습니다. 1. 중앙 망막 두께 > 가장 낮은 측정값에서 20%. 2. 기준선과 비교하여 BCVA > 5 글자의 손실.
• M3에 의한 레이저 치료에 적합하지 않은 눈은 월간 프로레나타 유리체내 요법으로 치료를 계속할 것입니다. M5가 끝날 때까지 레이저를 제공하지 않으면 환자는 연구에서 제외됩니다.

시험:

• 전신 바이오마커: 연령, 당뇨병 유형, 당뇨병 기간, 건강 이력, 흡연 상태, 혈압, 체질량 지수, 헤모글로빈 A1c, 사구체 여과율, 혈청 크레아티닌(BL).
• 당뇨병 요법(BL, M12).
• ETDRS BCVA 측정(BL, M0-M12).
• 안압(BL, M12).
• 백내장 LOCS 등급.
• 하이델베르그 플루오레세인 혈관조영술, 포함. 중심와 무혈관 영역[FAZ]의 면적 측정(BL, M3, M12).
• Topcon 3D OCT-2000 스펙트럼 도메인 OCT(BL, M0-M12).
• 망막 혈관 기하학 측정(BL, M3, M6, M12).
• Oxymap 망막 산소 측정기 측정(BL, M3, M6, M12).
• Optos 광시야 망막 이미징(BL, M3, M6, M12).

기본 끝점:

- 그룹 A 및 B에서 12개월에 레이저 후 추가 애플리버셉트 주사를 받은 눈의 백분율(논문 I).

보조 끝점:

• 그룹 A와 B에서 12개월에 레이저 후 추가 애플리버셉트 주사 횟수(논문 I).
• 그룹 A와 B에서 기준선에서 12개월까지 ETDRS 시력의 변화(논문 I).
• 그룹 A 및 B에서 기준선에서 12개월까지 전체 및 황반 망막 혈관 기하학적 마커(망막 혈관 직경 및 프랙탈 치수)의 변화(논문 II).
• 그룹 A와 B에서 기준선에서 12개월까지 전체 및 황반 산소 포화도의 변화(논문 II).
• 12개월째 성공적인 치료 결과를 위한 비침습 망막 위험 인자(망막 혈관 기하 표지자 및 산소 포화도) 평가(연령, 성별, 당뇨병 기간, 흡연, 혈압, 체질량 지수, 헤모글로빈에 대해 조정된 다중 로지스틱 회귀 모델에서) A1c 및 신장 마커)(논문 II).
• 그룹 A 및 B에서 기준선에서 12개월까지 황반 허혈(FAZ 영역) 수준의 변화(논문 III).
• 12개월째에 성공적인 치료 결과의 마커로서 FAZ의 기준선 영역 평가(연령, 성별, 당뇨병 기간, 흡연, 혈압, 체질량 지수, 헤모글로빈 A1c 및 신장 마커에 대해 조정된 다중 로지스틱 회귀 모델에서)(논문 III) .

임상적 의미 및 과학적 결과:

유리체 강내 애플리버셉트 및 탐색 레이저 광응고술과의 병용 요법은 DME 치료의 미래가 될 것입니다. 유리체강내 단일요법에 비해 주사 횟수가 적고 비용이 저렴하여 환자와 사회의 요구를 충족하고 있습니다. DME 치료 결과에 대한 망막 위험 마커의 식별은 개별화된 치료 계획의 지침에 매력적인 지원을 제공합니다.

본 연구는 University of Southern Denmark의 박사 연구에서 수행될 예정입니다. 높은 순위의 국제 피어 리뷰 저널에 3편의 논문이 계획되어 있습니다. 모든 결과는 긍정적이거나 부정적인 결과에 관계없이 게시됩니다.

시설:

오덴세 대학 병원 안과에 연구 실험실이 설립되었습니다. 연구에 필요한 장비와 사무실 시설은 학과에서 사용할 수 있습니다. Oxymap T1, Pascal 레이저, Navilas® 레이저 및 망막 혈관 측정 분석용 소프트웨어(IVAN 이미지 분석 소프트웨어 및 Singapore Institute Vessel Assessment-Fractal 버전 1.0)를 사용할 수 있습니다. Topcon 3D OCT-2000 대여가 예산에 포함됩니다.

통계 계산:

현재 연구의 주요 종점은 레이저 후 추가 유리체 강내 주사가 필요한 눈의 비율입니다.

샘플 크기 계산은 DME에서 유리체강내 라니비주맙과 탐색 레이저 치료를 병용한 것과 라니비주맙 단독 요법을 비교한 효과를 평가한 Liegl 등의 연구를 기반으로 했습니다. 그 연구에서 필요한 추가 주사는 각각 35%와 85%였습니다. 0.05의 확률 수준과 90%의 통계 검정력 수준이 주어지면 각 그룹의 19명의 환자가 본 연구에서 필요합니다. 20%의 탈락률을 보상하기 위해 각 그룹에 24명의 환자가 포함됩니다.