Sarcoidosis의 피로 - Methylphenidate로 치료 (FaST-MP)

유육종증과 피로

유육종증은 모든 인종과 연령에 영향을 미치는 전신성 육아종성 질환입니다. 영국에서 발병률은 환자 100,000명당 5.0건이며 평균 진단 연령은 47세로 노동 연령의 환자에게 자주 발생합니다(Gribbin et al). 원인을 알 수 없고 치료법도 없다(Iannuzzi et al). 많은 환자들이 현재 치료법이 없는 쇠약 피로로 고통받고 있습니다.

피로는 유육종증의 "핵심 증상"으로 기술되었으며 환자의 최대 80%에서 나타납니다(Marcellis et al). 활동성 질병의 증거가 없는 피로의 존재를 나타내는 "유육종증 후 만성 피로 증후군"이 기술되었습니다(James). 이 증상의 존재는 삶의 질에 악영향을 미치는 것으로 나타났습니다(Michielsen et al). 유육종증 환자(Michielsen et al; Drent et al)에서 발생하는 폐쇄성 수면 무호흡증 및 수면 장애 호흡의 위험이 증가하지만 대부분의 환자는 유육종증 이외의 식별 가능한 피로 원인이 없습니다.

British Thoracic Society(Bradley et al)와 American Thoracic Society(Costabel et al)는 유육종증 환자를 치료하는 의사를 위한 지침을 제공합니다. 두 지침 모두 피로 치료에 대한 조언을 제공하지 않습니다. 피로는 유육종증의 일반적인 문제입니다. 유육종증이 있는 76명의 환자를 대상으로 한 연구에서 50.7%가 피로 평가 척도(FAS) 점수가 21단위 이상인 병리학적 수준의 피로를 보고한 반면 대조군은 8.6%였습니다. 피로 점수가 21 이상이라고 보고한 사람들은 피로 점수가 21 이하라고 보고한 사람들에 비해 EQVAS(EuroQoL Visual Analogue Scale) 점수가 낮았습니다(평균 점수 0.561 대 0.792, p<0.001)(미공개 데이터, Norfolk 및 Norwich University Hospital). 이것은 유육종증에서 피로가 삶의 질에 영향을 미친다는 것을 보여줍니다.

메칠페니데이트 - 피로 치료제

주의력 결핍 과잉 행동 장애(Keating et al) 치료에 사용되는 메틸페니데이트(및 이의 이성질체 덱스메틸페니데이트)는 기저핵에서 도파민 재흡수 억제 및 세포외 도파민 강화를 통해 도파민 신호를 증폭시키는 작용을 하는 암페타민 유도체입니다(Volkow 등). 다른 환경에서 좋은 효과로 피로를 치료하는 데 사용되었습니다. 피로가 있는 화학 요법 후 참가자를 대상으로 한 위약 대조 이중 맹검 시험에서 메틸페니데이트는 임상적으로 피로를 상당히 감소시키는 것으로 나타났습니다(Lower et al). 이 실험의 결과 이전에 5개의 RCT에서 암 관련 피로 치료에 대한 Cochrane 검토에서 메틸페니데이트 치료를 통해 피로가 개선된 것으로 나타났으며 "현재 증거는 암 관련 피로에 정신자극제 사용을 뒷받침한다"는 ​​결론을 내렸습니다. (민턴 등). 또 다른 시험에서는 6주 동안 109명의 HIV 양성 환자를 대상으로 피로 치료를 위한 메틸페니데이트를 조사했습니다. Methylphenidate는 시각적 아날로그 척도에서 기준선보다 26.2점(최대 100점) 증가하여 피로를 개선했으며, 약을 받은 참가자의 41%는 시각적 아날로그 척도 점수에서 50% 이상의 개선을 보였습니다(Breitbart et al). 대조적으로, 뇌종양에 대한 방사선 요법을 받은 68명의 피로한 환자를 12주 동안 추적 관찰한 코호트에서는 메틸페니데이트와 위약 사이에 차이가 없었습니다(Butler et al).

유육종증의 경우, 지금까지 피로에 대한 dexmethylphenidate의 사용을 조사한 소규모 연구는 하나뿐입니다(Lower et al). 이 이중 맹검 교차 시험에는 10명의 환자가 포함되었습니다. 참가자들은 치료 8주 후에 FAS와 FACIT-F(Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue) 점수로 측정한 피로가 임상적으로나 통계적으로 유의미하게 개선되었다고 보고했지만, 6분 도보 거리(6MWD)에서는 통계적으로 유의미한 개선이 보이지 않았습니다. ) 위약과 비교. 이 약물은 내약성이 좋았습니다. 모든 참가자가 연구를 완료했으며 위약과 덱스메틸페니데이트를 투여받은 환자 사이에 부작용이 크게 증가하지 않았습니다.

현재 연구의 근거

결정적인 연구를 설계하기 전에 충분히 큰 규모의 임상시험 수행 가능성에 대한 문제를 해결해야 합니다. 완료된 시험은 8-12주 동안만 메틸페니데이트를 사용했기 때문에 효과의 지속 가능성, 장기간에 걸친 약물의 내약성 및 시험 내 참가자 유지는 알려지지 않았습니다. 메틸페니데이트와 같은 약물의 사용은 임상 환경에서 지속적으로 사용되지 않을 수 있지만 6-12개월 기준으로 사용하는 것은 비합리적이지 않을 수 있으므로 장기간에 걸쳐 약물의 효과를 검토할 필요가 있습니다. 또한 얼마나 많은 사람들이 더 긴 임상시험에 참여할 의향이 있는지, 현재 포함 및 제외 기준을 사용하여 얼마나 많은 잠재적 참가자가 등록에 적합할지 불확실합니다. 이러한 이유로 더 큰 규모의 시험을 하기 전에 타당성 시험이 필요합니다.

또한 이 시험에서는 수정된 셔틀 워크 테스트(MSWT)와 가속도계로 측정한 활동 수준의 변화를 통해 운동과 활동을 평가합니다. 메틸페니데이트가 6MWD(Lower et al)를 크게 개선하는 것으로 나타나지는 않았지만, 이 환경에서 운동 능력을 평가하기 위해서는 더 반응이 빠른 테스트를 사용하는 더 큰 연구가 필요할 수 있습니다. 이는 자기 페이스 테스트로서 최대 이하의 운동 테스트이기 때문일 수 있습니다. 이것은 간질성 폐질환(ILD) 환자(사르코이도증 포함)에 대한 연구에서 나타났습니다. 6MWD 동안 심폐운동 검사보다 환기가 모두 낮았다(Holland et al). 최대 운동 수준에 도달하지 않으면 테스트가 변화에 덜 반응하게 될 수 있습니다. 이는 6MWD 동안 최대 운동 또는 산소 섭취량에 도달하지 못한 ILD 코호트가 피로 치료 연구에 등록할 것으로 예상되는 코호트보다 심폐 기능이 훨씬 더 제한될 가능성이 있다는 점에서 특히 관련이 있습니다. 6MWD 동안 최대 산소 섭취량에 가까워집니다. 유육종증 환자의 가속도계로 측정한 활동 수준이 피로와 관련이 있다는 점을 감안할 때(Korenromp et al), 이 시험은 참가자가 장치를 충분히 오랫동안 착용할지 여부를 포함하여 임상 시험에서 결과 측정으로 사용 가능성을 평가할 것입니다. 즉, 일일 활동 수준을 추정하기 위한 유효한 데이터를 얻기 위해 7일 중 4일, 하루에 최소 10시간).

연구 설계

이것은 30명의 참가자를 포함하는 평행군 RCT이며 활성 치료군을 위해 1.5:1 기준으로 무작위 배정되었습니다(18명의 참가자는 메틸페니데이트를 투여받고 12명은 위약을 투여받음). 이 시험의 이론적 근거는 유육종증 관련 피로의 치료에서 메틸페니데이트의 임상적 효과의 증거를 찾기 위해 미래에 충분히 큰 RCT를 설계하고 수행하는 타당성을 결정하는 것입니다. 결과적으로, 이 연구는 임상 결과에서 임상적 차이를 감지하기 위해 전원이 공급되지 않지만, 이러한 차이는 측정되고 분석됩니다(효과 크기의 추정치는 향후 검정력 계산에 사용됨). 따라서 주요 결과는 치료 효과가 아닌 실행 가능성과 안전성에 관한 것입니다(결과 측정 섹션 참조).

참가자는 24주 동안 메틸페니데이트 또는 위약을 투여받게 되며, 시험 완료 후 6주 후에 추가 평가가 수행됩니다. 초기 6주 동안 약물에 대해 안정적인지 확인하기 위해 주의 깊게 모니터링할 것입니다. 이 기간 동안 2주마다(0,2,4 및 6주) 볼 수 있습니다. 이 기간 후에 그들은 효과의 지속 가능성을 감지하기 위해 덜 자주(12주 및 24주에, 우편 설문지는 18주에 수행됨) 보일 것입니다. 시험 기간의 후반기에 치료 효과가 지속되는지 여부를 결정하면 향후 시험에 필요한 기간을 설정하는 데 도움이 됩니다. 각 참가자는 병원을 자주 방문해야 하지만 이 시험은 유육종증 환자와 함께 설계되었으며 참가자의 안전이 가장 중요합니다.