B세포 급성 림프구성 백혈병이 있는 성인 피험자에서 JCAR015의 안전성, 타당성 및 효능을 결정하기 위한 연구 (ORBIT)

포함 기준:

1. 정보에 입각한 동의서 서명 당시 18세 이상
2. 피험자는 연구 관련 평가/절차를 수행하기 전에 정보에 입각한 동의서(ICF)를 이해하고 자발적으로 서명해야 합니다.
3. 피험자는 연구 방문 일정 및 기타 프로토콜 요구 사항을 준수할 의지와 능력이 있습니다.
4. B 세포 급성 림프구성 백혈병(ALL)의 진단
5. 유세포 분석(말초 혈액 또는 골수) 또는 면역조직화학(골수 생검)을 통한 CD19 발현의 증거
6. Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 ≤ 2

7. 시클로포스파미드에 대한 금기사항 없음. 여기에는 다음과 같은 주제가 포함됩니다.

   • 시클로포스파마이드에 대한 과민성, 그 대사산물
   • 급성 감염
   • 치료 전 골수 무형성 또는 골수 함몰
   • 요로 감염
   • 세포 독성 화학 요법 또는 방사선 요법으로 인한 급성 요로 세포 독성
   • 비뇨기 유출 장애
   • 방해

8. 다음과 같이 정의되는 적절한 장기 기능:

   ㅏ. 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 × 연령 조정 정상 상한(ULN) 또는 계산된 크레아티닌 청소율(Cockcroft 및 Gault) > 30mL/min/1.73 m2 나. 알라닌 아미노전이효소(ALT) ≤ 5 × ULN 및 직접 빌리루빈 < 2.0 mg/dL(또는 간 백혈병 침윤이 있는 피험자의 경우 < 3.0 mg/dL) c. 실내 공기에서 ≤ 1등급 호흡곤란 및 산소 포화도(SaO2) ≥ 92%로 정의되는 적절한 폐 기능 d. 사전 동의서에 서명한 후 1개월 이내에 수행된 심초음파(ECHO) 또는 다중 흡수 게이트 획득(MUGA)으로 평가했을 때 좌심실 박출률(LVEF) ≥ 40%로 정의되는 적절한 심장 기능

9. 백혈구 성분채집술 절차를 위한 적절한 중앙 또는 말초 혈관 접근. 중심 정맥 카테터(CVC) 배치가 필요한 피험자의 경우, CVC 배치에 대한 피험자의 적격성을 나타내는 외과적 상담이 등록에 충분합니다.
10. 피험자는 수혜자가 기증자에 의한 유전자 변형 장기 노출에 대한 지식이 없고 그 후 언제라도 이와 관련된 잠재적 위험에 대한 정보를 받지 못한 채 다른 개인에게 사용하기 위해 혈액, 장기, 정자 또는 정액 및 난자를 기증하지 않는다는 데 동의해야 합니다. JCAR015 주입을 받고 있습니다.

11. 가임기 여성(FCBP1)은 다음을 준수해야 합니다.

    ㅏ. 조사자에 의해 확인된 2개의 음성 임신 검사(세포감소 화학요법(파트 A 스크리닝 평가)의 첫 투여 전 7일 이내에 음성 혈청 베타 인간 융모성 성선 자극 호르몬(ß-hCG) 임신 검사 결과 1개, 및 혈청 또는 소변 음성 1개) 첫 번째 JCAR015 주입 전 파트 B 스크리닝 평가에서 임신 테스트). 그녀는 최종 JCAR015 투여 후 90일 후에 또 다른 임신 테스트를 받는 데 동의해야 합니다. 이는 피험자가 이성애 접촉을 진정한 금욕2으로 실천하는 경우에도 적용됩니다.

    비. 이성애자 접촉(매월 검토하고 출처를 문서화해야 함)을 완전히 금욕2하거나 중단 없이 효과적인 피임을 사용하는 데 동의하고 이를 준수할 수 있어야 합니다. 피임 방법에는 JCAR015 초기 주입 최소 28일 전부터 그리고 용량 중단을 포함하는 연구 요법 동안 1개의 매우 효과적인 피임 방법과 1개의 추가 효과적인(장벽) 피임 방법이 포함되어야 합니다. 이 시점 이후 피임 중단은 담당 의사와 상의해야 합니다. 참고: 매우 효과적인 방법은 일관되고 올바르게 사용될 때 낮은 실패율(즉, 연간 1% 미만)을 초래하는 방법으로 정의됩니다. 다음은 매우 효과적이고 추가적인 효과적인 피임 방법의 예입니다.

    - 자궁 내 장치(IUD)

    - 호르몬(피임약, 주사, 임플란트)

    - 난관 결찰

    - 파트너의 정관 수술

    - 남성 콘돔(추가적인 효과 방법)

    - 다이어프램(추가적인 효과적인 방법)

    - Cervical Cap (추가적인 효과적인 방법) c. 연구 참여 기간 및 JCAR015의 마지막 투여 후 최소 90일 동안 모유 수유를 삼가는 데 동의합니다.

    디. 전체 연구 기간(파트 A부터 최종 JCAR015 주입 후 12개월까지) 동안 매우 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의합니다.

12. 가임 파트너가 있는 남성은 전체 연구 기간(파트 A부터 최종 JCAR015 주입 후 12개월까지) 동안 효과적인 장벽 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다.

추가적인 코호트 특정 포함 기준

포함 기준(코호트 1-4) 1. 다음과 같이 정의되는 재발성 또는 불응성 질환:

1. 첫 번째 골수 재발(이전 완전 반응(CR) 기간 < 18개월) 또는 완전 반응(CR)에서 후속 골수 재발, 또는
2. 동종 조혈 줄기 세포 이식(HSCT) 후 모든 골수 재발; 피험자는 정보에 입각한 동의서 서명 시점에 HSCT로부터 최소 2개월이어야 하고 정보에 입각한 동의서 서명 시점에서 최소 1개월 동안 면역억제제를 중단해야 합니다(저용량 스테로이드(≤ 20mg 프레드니손 제외) 또는 동등), 이식편대숙주병(GVHD)이 없거나
3. 불응성 급성 림프구성 백혈병(ALL), 표준 화학 요법을 사용하여 관해 유도를 두 번 시도한 후 완전 반응(CR) 또는 불완전한 말초 혈구 수 회복(CRi)과 함께 완전 반응을 달성하지 못한 것으로 정의됨, 또는

4. 필라델피아 염색체 양성(Ph+) B 세포 ALL 피험자가 티로신 키나제 억제제(TKI) 요법에 내성이 없거나 적합하지 않거나 TKI 요법의 최소 한 라인 후에 진행된 경우.

   2. 질병의 형태학적 증거가 있는 골수(형태학적으로 ≥ 5% 모세포).

   포함 기준 [Ph(+) (코호트 3)] 모든 피험자는 코호트 1에 대해 설명된 포함 기준을 충족해야 합니다.

   포함 기준(코호트 4에만 해당) 1. 코호트 1-3에 적격이지만 조사자가 백혈구 성분채집술 후 치료 포함 기준 파트 B 이전에 나열된 다른 대안이 아닌 표준 ALL 요법으로 블리나투모맙을 투여하기로 결정했습니다(MRD 양성+ [코호트 5]).

   다음을 제외하고 코호트 1 및 2에 대한 포함 기준:

   1. 형태학적으로 ≤ 5% 모세포를 특징으로 하는 질병의 형태학적 증거가 없는 골수, 그러나 CR1 또는 모든 후속 CR

   • MRD 후 유세포 분석만 수행한 피험자의 경우 실시간 정량 PCR(RQ-PCR) 프라이머를 생성하기 위해 충분한 품질의 백혈병 모세포의 핵산 샘플을 사용할 수 있어야 합니다.

   4.2.2. 포함 기준(파트 B)

   1. 파트 A 완료 및 JCAR015 세포 제품의 성공적인 생성 2. 파트 A 후 골수 검사 결과:

1. 그룹 1: 질병의 형태학적 증거(형태학적으로 ≥ 5% 모세포)
2. 그룹 2: 파트 A의 42일차에 혈구 수 회복(CR 또는 CRi) 또는 저형성, 재생불량 또는 "회복" 골수가 있거나 없는 형태학적 완전 관해(모세포가 5% 미만인 골수) 3. Eastern Cooperative Oncology Group( ECOG) 수행 상태 0~2 4. 적절한 기관 기능, 다음과 같이 정의됨:

1. 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 × 연령 조정 ULN 또는 계산된 크레아티닌 청소율
2. (Cockcroft 및 Gault) > 30mL/분/1.73 m2
3. ALT ≤ 5 × ULN(또는 백혈병 간 침윤이 있는 피험자의 경우 ≤ 8 × ULN) 및 직접 빌리루빈 < 2.0 mg/dL(또는 백혈병 간 침윤이 있는 피험자의 경우 < 3.0 mg/dL)
4. 적절한 폐 기능, ≤ 등급 1 호흡곤란 및 실내 공기에서 SaO2 ≥ 92%로 정의됨 5. 가임 여성 및 가임 파트너가 있는 남성은 파트 A와 동일한 포함 기준을 따릅니다.

제외 기준:

1. 격리된 골수외 질환 재발
2. Fanconi 빈혈, Kostmann 증후군, Shwachman 증후군 또는 기타 알려진 골수 부전 증후군과 같은 수반되는 유전 증후군
3. 버킷 림프종/백혈병 또는 만성 골수성 백혈병(CML) 림프모세포 위기(p210 BCR-ABL+)

4. 사전 동의서에 서명하기 전 5년 이상 활동성 질병의 증거가 없고 치료 목적으로 치료하지 않는 한 이전 악성 종양, 다음 예외:

   ㅏ. 완전하고 성공적으로 치료되어 치료가 필요하지 않거나 항호르몬 치료만 필요한 I기 유방암 환자 b. T1N0M0 또는 T2N0M0 결장직장암이 있는 피험자로서 완전하고 성공적으로 절제되었으며 스크리닝 전 > 2년 동안 질병이 없는 피험자 c. 임상 병기 T1 또는 T2a, Gleason 점수 ≤ 6, 전립선 특이 항원(PSA) < 10 ng/mL로 정의되며 치료가 필요하지 않거나 항호르몬 치료만 필요한 무통성 전립선암 피험자 d. 피부의 기저 세포 또는 편평 세포 암종 또는 자궁 경부의 상피내 암종의 병력이 있고 완전히 절제되었으며 활동성 질병의 증거가 없는 피험자

5. 이전 유전자 치료제로 치료
6. 활동성 B형 간염, 활동성 C형 간염 또는 정보에 입각한 동의서 서명 당시의 인체 면역결핍 바이러스(HIV) 감염
7. 정보에 입각한 동의서에 서명할 당시 통제되지 않는 전신 진균, 세균, 바이러스 또는 기타 감염(적절한 항생제 또는 기타 치료에도 불구하고 감염과 관련된 지속적인 징후/증상을 나타내고 개선되지 않는 것으로 정의됨)
8. 정보에 입각한 동의서 서명 시점에 등급 II-IV(Glucksberg) 또는 B-D(IBMTR) 급성 또는 광범위한 만성 GVHD의 존재
9. NCCN 지침에 따라 CNS-3으로 정의된 악성 종양에 의한 활성 C S 침범. 효과적으로 치료된 중추신경계(CNS) 질환의 이력이 있는 피험자(정보에 입각한 동의서에 서명하기 전 1개월 이내에 문서화된 음성 CSF 평가 1회로 정의됨)는 자격이 있습니다.
10. 정보에 입각한 동의서 서명 후 지난 6개월 이내에 다음 심혈관 질환 중 하나의 병력: New York Heart Association(NYHA)에서 정의한 Class III 또는 IV 심부전, 심장 혈관 성형술 또는 스텐트 삽입, 심근 경색, 불안정 협심증, 또는 기타 임상적으로 중요한 심장 질환
11. 간질, 전신 발작 장애, 마비, 실어증, 뇌졸중, 중증 뇌 손상, 치매, 파킨슨병, 소뇌 질환, 기질성 뇌 증후군 또는 정신병과 같은 임상적으로 관련된 중추신경계 병리의 병력 또는 존재
12. 조사용 항감염제(예: 항세균제, 항진균제, 항바이러스제)를 제외하고 피험자 동의서에 서명한 후 30일 이내에 조사제를 사용한 조사 연구에 참여
13. 뮤린 유래 생물학적 제제로 치료한 이력(피험자가 스크리닝 전 또는 스크리닝 동안 인간 항마우스 항체[HAMA]에 대해 음성으로 나타난 경우 제외). 블리나투모맙의 사전 사용이 허용됩니다(파트 A 포함 기준 #4에 따라 CD19 발현의 증거가 있는 경우). 키메라 생물학적 제품(예: 리툭시맙)은 이 프로토콜의 목적상 쥐로 간주되지 않습니다.
14. 임산부 또는 수유부(수유부)

15. 금지 약물 사용:

    ㅏ. 스테로이드: 치료 용량의 코르티코스테로이드(> 20mg/일 프레드니손 또는 이와 동등한 것으로 정의됨)는 백혈구 성분채집술 전 7일 이내에 금지됩니다. 스테로이드의 생리학적 대체 용량(≤ 12 mg/m2/일 하이드로코르티손 또는 이와 동등한 [≤ 3 mg/m2/일 프레드니손 또는 ≤ 0.45 mg/m2/일 덱사메타손])이 허용됩니다. CNS 재발 예방을 위한 국소 스테로이드 및 척수강내 스테로이드가 허용됩니다.

    비. 동종 세포 치료: 백혈구 성분채집술 전 4주 이내에 기증자 림프구 주입(DLI) 금지 c. GVHD 요법: 백혈구 성분채집술 전 4주 이내에 GVHD에 사용된 모든 약물, 예: 칼시뉴린 억제제, 메토트렉세이트 또는 기타 화학요법제, 마이코페놀레이트 모페틸, 라파마이신, 탈리도마이드, 면역억제 항체(예: 항-CD20[리툭시맙], 항-TNFα, 항- IL-6 또는 항-IL-6R) d. 화학 요법: 구제 화학 요법(예: 시토신 아라비노시드 > 100 mg/m2/일, 안트라사이클린 및 시클로포스파미드)은 백혈구 성분채집술 최소 1주 전에 중단해야 합니다.

16. 백혈구 성분채집 전 6개월 이내에 알렘투주맙으로 치료하거나 백혈구 성분채집 전 3개월 이내에 클로파라빈 또는 클라드리빈으로 치료
17. 조사자가 판단한 대로 프로토콜 준수를 허용하지 않는 제어되지 않은 의학적, 심리적, 가족적, 사회학적 또는 지리적 조건, 또는 프로토콜 4.3.2에서 요구되는 절차를 따르지 않으려는 피험자 의지 또는 무능력. 제외 기준(파트 B)

파트 B가 적격한 것으로 간주되기 전에 피험자가 다음 기준 중 어느 것도 충족하지 않아야 합니다.

1. 통제되지 않는 전신 진균, 세균, 바이러스 또는 기타 감염(적절한 항생제 또는 기타 치료에도 불구하고 감염과 관련된 지속적인 징후/증상을 나타내고 개선되지 않는 것으로 정의됨)
2. NCCN 지침에 따라 CNS-3으로 정의된 악성 종양에 의한 활성 CNS 침범. 효과적으로 치료된 CNS 질환의 이력이 있는 피험자(정보에 입각한 동의서에 서명하기 전 1개월 이내에 문서화된 음성 CSF 평가 1회로 정의됨)는 자격이 있습니다.
3. 간질, 전신 발작 장애, 마비, 실어증, 뇌졸중, 중증 뇌 손상, 치매, 파킨슨병, 소뇌 질환, 기질성 뇌 증후군 또는 정신병과 같은 임상적으로 관련된 중추신경계 병리의 존재
4. 등급 II-IV(Glucksberg) 또는 B-D(IBMTR) 급성 또는 광범위한 만성 GVHD의 존재
5. 금지 약물 사용
6. 양성 혈청 또는 소변 임신 검사를 받았거나 임신한 여성 피험자