CYP2D6 효소의 유전적 연구 및 타목시펜의 치료 약물 모니터링

유방암은 전 세계적으로 여성에게 가장 흔한 암으로 간주됩니다. 대부분의 유방암 사례(거의 80%)는 호르몬 의존성 암으로 분류됩니다. 종양의 성장. 이들은 ER-양성 유방암이라고도 합니다. 나머지 경우는 에스트로겐에 의해 유발되지 않으며 호르몬 비의존성 또는 ER 음성 암으로 분류됩니다. 호르몬 의존성 암 세포의 성장은 반대 활성 호르몬에 의해 하향 조절될 수 있기 때문에 지난 몇 년 동안 에스트로겐의 작용을 제한하는 여러 내분비 요법이 개발되었습니다(생성 또는 수용체 차단을 통해). 이러한 내분비 요법은 질병의 모든 단계에 있는 여성의 결과를 치료하고 개선하는 데 중요한 역할을 했습니다. 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)도 항암 활성에 대해 연구되었습니다.

선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)는 에스트로겐 수용체(ER)에 작용하는 약물 종류입니다. 다양한 조직에서 작용이 다르기 때문에 이러한 물질을 순수한 ER 작용제 및 길항제와 구별하는 특성으로 다양한 조직에서 에스트로겐 유사 작용을 선택적으로 억제하거나 자극할 수 있는 가능성을 부여합니다.

SERM인 타목시펜은 폐경 전 여성에서 흔히 발생하는 에스트로겐 수용체(ER) 양성 유방암의 치료 및 예방에 중요합니다. 질병 재발률과 사망률을 각각 50%와 30%까지 감소시키는 것으로 나타났습니다. 유방암 발병 위험이 높은 환자의 예방적 치료제로도 사용되었습니다. 폐경 후 유방암 환자는 오늘날 일반적으로 5년 동안 아로마타제 억제제(AI)로 치료하거나, 단독으로 또는 3-5년 동안 타목시펜과 병용하여 치료합니다. 유방암이 있는 폐경 후 여성의 타목시펜 단일 요법은 AI의 부작용이 너무 귀찮은 경우 10년 동안 사용할 수 있습니다.

SERM으로 작용하는 것 외에, 일부 타목시펜의 대사산물(노렌독시펜)이 시험관 내에서 아로마타제 억제제로도 작용한다는 것이 최근에 밝혀졌습니다. Aromatase는 스테로이드(예: 테스토스테론을 에스트라디올로)를 전환하며, 이의 억제는 체내에서 사용 가능한 에스트로겐의 양을 심각하게 감소시킵니다.

타목시펜의 가장 흔한 부작용:

• 타목시펜의 가장 흔한 부작용인 일과성 열감은 여성의 최대 80%에 영향을 미칩니다.
• 자궁내막 과형성 및 용종의 위험 증가
• 백내장의 위험 증가.
• 혈전색전증 및 임상적 우울증에 대한 위험 증가.

타목시펜의 약동학 및 임상적 의미:

타목시펜은 여러 시토크롬 P450 효소에 의해 대사되는 전구약물입니다. 활성 대사물, 특히 엔독시펜에 비해 상대적으로 약한 항에스트로겐입니다. 2개의 병렬 경로는 여러 중첩 시토크롬 P450(CYP) 효소를 통해 타목시펜을 엔도시펜(4-OH-N-데스메틸타목시펜)으로 생체활성화합니다. 주로 CYP3A4/5 및 CYP2D6.

수년 동안 4-하이드록시-타목시펜은 주로 임상 활동에 책임이 있는 것으로 여겨져 왔습니다. 그러나 CYP2D6 대사산물인 4-하이드록시-타목시펜과 엔도시펜(4-OH-N-데스메틸-타목시펜)은 에스트로겐 수용체에 대해 동일한 친화성을 가지고 있습니다. 장기 타목시펜 치료를 받는 환자에서 엔독시펜의 혈청 농도가 4-하이드록시-타목시펜보다 6~12배 높기 때문에 많은 사람들은 엔독시펜이 가장 중요한 타목시펜 대사산물이라고 생각합니다.

타목시펜 대사의 속도 제한 단계는 고도의 다형성 CYP2D6 효소에 의해 촉매되어 CYP2D6 유전자형이 예측된 대사 활동 표현형으로 변환될 수 있습니다: 가난한 대사자(PM), 중간 대사자(IM), 광범위 대사자(EM), 초고속 대사자(UM) ), 이는 타목시펜 치료 중 엔독시펜 농도를 강력하게 예측합니다.

CYP2D6 유전자형은 집단마다 상당한 차이가 있습니다. CYP2D6*1은 야생형 대립 유전자이며 정상적인 효소 활성 및 정상적인 "광범위한 대사자" 표현형과 관련이 있습니다. CYP2D6 대립유전자 *2, *33 및 *35도 정상에 가까운 활성을 갖는 것으로 간주됩니다. 다른 대립유전자에는 비기능 효소(예: *3, *4, *5 및 *6) 또는 활성이 감소된 효소(예: *10, *17 및 *41)를 생산하는 변이체가 포함됩니다. *3, *4, *5, *6 및 *41은 백인 인구에서 더 흔하고 *17은 아프리카인에서 더 일반적이며 *10은 더 일반적입니다. 아시아인에서. 또한 *1 및 *4 대립유전자가 이집트인에서 더 흔한 것으로 밝혀졌습니다.

활성이 낮은 CYP2D6 표현형을 가진 환자는 엔독시펜 정상 상태 농도가 상당히 낮습니다. 낮은 CYP2D6 활성을 부여하는 유전자형을 가진 환자가 타목시펜 치료에서 열등한 효능을 갖는지 여부는 불분명하지만, 그렇다면 타목시펜 용량 선택을 안내하는 선제적 유전자형 분석이 치료 효과를 개선하기 위한 실행 가능한 전략이 될 수 있습니다.

타목시펜의 입증된 효능에도 불구하고 일부 여성은 치료 중 또는 치료 후 암 재발을 경험합니다. 치료 실패는 항에스트로겐 요법에 대한 종양 내성 또는 활성 대사물인 엔독시펜에 대한 타목시펜의 부적절한 생체활성화로 인해 발생할 수 있습니다.

일부 연구에서는 엔독시펜 농도가 낮은 환자(5.9 ng/ml 미만)가 동일한 용량을 복용하는 중간 및 급속 또는 초고속 대사자의 농도와 비교하여 결과적으로 암 재발로 인한 열등한 타목시펜 효능의 위험이 증가했다고 보고했습니다. 이것은 가능한 용량 증량을 위한 타목시펜 및 그 대사체 엔독시펜의 치료 약물 모니터링의 적용을 위한 길을 열 수 있으며, 특히 약물의 고정 용량은 일반적으로 20mg/일로 사용됩니다.

CYP2D6 및 그 변이체의 유전자형 프로파일에 의존하는 문제 또는 타목시펜의 TDM 및 그 대사체 엔독시펜의 사용 또는 타목시펜의 임상 반응, 부작용 및 용량 수정과 상관관계가 있는 두 매개변수의 조합에 대한 문제는 아직 조사 중입니다.