고형 종양 환자에서 세라라세르팁(AZD6738) 단독 및 올라파립 또는 두르발루맙과의 병용

포함 기준:

1. 환자는 연구 특정 절차 또는 평가를 수행하기 전에 서면 동의서를 제공해야 합니다.

2. ARID1A 하위군(N = 39):

   1. 조직학적으로 확인된 국소 진행성 또는 전이성 고형 종양이 다음 종양 유형 중 하나를 포함하여 적어도 하나의 이전 전신 요법에서 진행됨:

      • 명확한 세포 조직이 우세한 신장 세포 암종(코호트 A)
      • 요로상피암(코호트 B)
      • 모든 췌장암(코호트 C)
      • 투명 세포 난소암 및 자궁내막암을 제외한 기타 고형 종양(코호트 D)
      • 자궁내막암 및 난소암(코호트 E)
   2. ARID1A 면역조직화학법에 의해 BAF250a 발현에 대해 평가할 수 있는 포르말린 고정 파라핀 삽입 종양 조직. 원발성 또는 전이성 종양 조직이 허용됩니다. 평가 가능한 보관 조직이 없는 환자는 다른 자격 기준이 충족된 경우 스크리닝 중에 선택적 종양 생검을 받을 수 있습니다.
   3. RECIST 1.1로 측정 가능한 질병

3. ATM 손실 하위 그룹(N = 20):

   1. 조직학적으로 확인된 국소 진행성 또는 전이성 고형 종양이 다음 종양 유형 중 하나를 포함하여 적어도 하나의 이전 전신 요법에서 진행됨:

      • 전이성 거세 저항성 전립선암(N = 10).

        • 환자는 RECIST 1.1 기준에 따라 평가 가능하거나 측정 가능한 질병을 가질 수 있습니다.
        • 적어도 하나의 안드로겐 신호 억제제(예: 아비라테론, 엔잘루타마이드, 아팔루타마이드, 다로루타마이드).
        • 환자는 황체 형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH) 유사체를 사용하여 연구 치료 동안 테스토스테론의 거세 수준을 유지해야 합니다(양쪽 고환 절제술 병력이 있는 환자는 제외).
        • 연구 시작 시 PCWG3 기준에 따른 진행
      • 기타 모든 고형 종양 악성종양(N = 10). 환자는 RECIST 1.1 기준에 따라 측정 가능한 연조직 질환이 있어야 합니다.
   2. 면역조직화학(IHC)에 의해 ATM 발현에 대해 평가할 수 있는 보관 종양 조직
   3. CLIA(Chemiluminescent Immunoassay) 승인 분석에서 병원성 ATM 돌연변이에 의한 ATM 손실의 증거 및/또는 IHC(Ventana Ab)에 의한 ATM 발현 손실의 증거. 10명의 환자가 등록된 후 중간 분석이 수행됩니다. 종양의 50% 미만이 IHC에 의해 ATM 발현이 없는 경우, CLIA-를 사용하여 ATM 돌연변이 및 ATM 발현 손실(ATM을 발현하는 종양 세포의 < 5%)의 증거가 있어야 나머지 10명의 환자를 후속 등록해야 합니다. 인증된 IHC 테스트(Ventana).

4. ATM 자궁내막암 코호트(N = 30):

   1. 조직학적으로 확인된 자궁내막암

      o 최소 15명의 환자는 차세대 시퀀싱에 의해 정의된 미소부수체 불안정성의 증거 및/또는 면역조직화학에 의한 손상되지 않은 불일치 복구 단백질의 존재 없이 CLIA 승인 차세대 시퀀싱 패널에서 병원성 ARID1A 변이의 존재를 가져야 합니다.

   2. RECIST로 측정 가능한 질병 1.1.
   3. IHC에 의한 BAF250a 발현의 후향적 테스트를 위한 보관 종양 조직의 가용성.

   4. 최소 6주 동안 투여된 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 이전 요법의 적어도 하나의 진행을 포함하여 국소 진행성 또는 전이성 질환의 치료를 위해 적어도 하나의 이전 라인의 전신 요법을 받았습니다.

      • 이전 면역 체크포인트 억제제의 영구 중단을 초래하는 독성을 경험하지 않아야 합니다.
      • 이전 면역 체크포인트 억제제를 투여받는 동안의 모든 부작용(AE)은 이 연구를 위한 스크리닝 전에 완전히 해결되었거나 기준선으로 해결되어야 합니다.
      • 이전의 면역 체크포인트 억제제를 투여받는 동안 >= 등급 3 면역 관련 AE 또는 임의 등급의 면역 관련 신경학적 또는 안구 AE를 경험하지 않아야 합니다. 참고: 내분비 AE가 있는 환자
      • AE 관리를 위해 코르티코스테로이드 이외의 추가 면역억제제 사용이 필요하지 않아야 하고, 재감염된 경우 AE의 재발을 경험하지 않았어야 하며, 현재 > 10 mg 프레드니손 또는 그에 상응하는 일일 유지 용량을 필요로 하지 않아야 합니다.
   5. 체중 >30kg

   6. 활동성 또는 이전에 기록된 자가면역 또는 염증성 장애(염증성 장 질환[예: 대장염 또는 크론병], 게실염[게실증 제외], 전신성 홍반성 루푸스, 사르코이드증 증후군 또는 베게너 증후군[다발혈관염을 동반한 육아종증, 그레이브스병 포함)이 없습니다. , 류마티스 관절염, 뇌하수체염, 포도막염 등]). 다음은 이 기준에 대한 예외입니다.

      • 백반증 또는 탈모증 환자.
      • 갑상선기능저하증(예: 하시모토 증후군 후)이 있는 환자는 호르몬 대체에 안정적입니다.
      • 전신 요법이 필요하지 않은 모든 만성 피부 상태.
      • 지난 5년 동안 활동성 질병이 없는 환자가 포함될 수 있지만 주임 연구원과 협의한 후에만 가능합니다.
      • 식이요법만으로 조절되는 셀리악병 환자.
5. 연구 참여 전 임상적 또는 방사선학적 진행의 증거(PCWG3 기준에 따른 진행이 필요한 전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC) 코호트 제외).
6. 정보에 입각한 동의서에 서명할 당시 나이 >= 18세.
7. 1등급 이하의 중증도(탈모증 제외)에 대한 모든 이전 치료 관련 독성의 해결.
8. 환자는 프로토콜 요법의 첫 번째 투여 전에 마지막 표준 또는 실험적 비세포독성 요법으로부터 최소 3주 또는 5 반감기(둘 중 더 짧은 것)여야 합니다. 환자는 C1D1 이전에 세포독성 화학요법의 마지막 용량으로부터 > 21일이어야 합니다. 면역요법의 최소 휴약 기간은 C1D1 42일 전입니다.
9. 방사선 요법은 코스 1일(C1D1) > 7일 이전 또는 골수의 30% 이상에 방사선을 받는 환자의 경우 C1D1 이전 > 28일에 완료되어야 합니다.

10. 다음에 의해 정의된 적절한 장기 기능:

    • 헤모글로빈(Hgb) >= 9.0g/dL, 스크리닝 실험실 평가 전 14일 이내에 수혈하지 않은 경우.
    • 혈소판(Plt) 수 > 100,000 x 10^9/L.
    • 절대 호중구 수 > 1.5 x 10^9/L.
    • 추정 사구체 여과율(GFR) >= Cockcroft-Gault 방정식 또는 24시간 소변 수집을 기반으로 한 45ml/분.
    • 아스파르테이트 아미노전이효소(AST)/알라닌 아미노전이효소(ALT) < 2.5 x 정상 상한치(ULN)(알려진 간 전이가 있는 환자의 경우 < 5x ULN).
    • 총 빌리루빈 < 1.5 x ULN(길버트병 또는 UGT1A1 동형접합체가 있는 환자의 직접 빌리루빈 < 1.5 x ULN).
11. ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태 0 또는 1.

12. 세라라서팁과 올라파립이 인간 태아 발달에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유로 그리고 이 실험에 사용된 ATR 및 PARP 억제제와 기타 치료 약물이 기형을 유발하는 것으로 알려져 있기 때문에 가임 여성과 남성은 연구에 참여하기 전에 2가지 매우 효과적인 형태의 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 연구 참여 기간. 여성이 자신 또는 파트너가 이 연구에 참여하는 동안 임신했거나 임신이 의심되는 경우 즉시 담당 의사에게 알려야 합니다.

    1. 성적으로 왕성한 남성 환자는 연구 기간 동안 및 마지막 연구 약물 투여 후 1주 동안 모든 성 파트너와 함께 장벽 피임법을 기꺼이 사용해야 합니다. 남성 환자는 임신한 여성 또는 가임 여성과 성관계를 가질 때 치료 중 및 연구 약물(들)의 마지막 투여 후 6개월 동안 콘돔을 사용해야 합니다. 남성 환자의 여성 파트너도 임신 가능성이 있는 경우 연구 약물의 마지막 투여 후 6개월 동안 매우 효과적인 형태의 피임법을 사용해야 합니다. 성별에 관계없이 진정한 금욕은 허용되는 피임 형태이며 이를 문서화해야 합니다.

    2. 가임 여성은 C1D1 치료 전 7일 이내에 혈청 또는 소변 임신 테스트에서 음성이어야 합니다. 폐경 후 상태 또는 비출산 상태의 증거를 문서화해야 합니다. 폐경기는 다음과 같이 정의됩니다.

       • 50세 이상이고 모든 외인성 호르몬 치료 중단 후 최소 12개월 동안 무월경.
       • 자궁절제술, 양측 난소절제술 또는 양측 난관절제술에 의한 비가역적 외과적 불임에 대한 문서화(난관 결찰은 제외), 마지막 월경 > 1년 전의 방사선 유도 난소절제술, 마지막 월경 이후 > 1년 간격의 화학요법 유발 폐경
       • 12개월 동안 무월경, 혈청 난포 자극 호르몬(FSH), 황체형성 호르몬(LH) 및 혈장 에스트라디올 수치가 50세 미만 여성 기관의 경우 폐경 후 범위입니다.
13. 서면 동의서를 이해하고 치료 및 예정된 방문 및 검사를 포함하여 연구 기간 동안 프로토콜을 준수할 수 있는 능력.

제외 기준:

1. 자궁경부의 상피내암종, 비흑색종 피부암종, 저/중위험 국소 전립선암(=< Gleason 7, =< T2N0M0, 특정 항원(PSA) = 진단 시 < 20 ng/mL)(전립선암 코호트에 적용되지 않음), 유관 상피내암종, I기 자궁암 및 비근육 침윤성 요로상피암종
2. C1D1의 14일 이내에 코르티코스테로이드를 > 10 mg/일 용량의 프레드니손(또는 등가물)을 투여받았거나 받은 적이 있는 환자.
3. 골수이형성 증후군 또는 골수이형성 증후군을 시사하는 특징이 있는 환자.
4. ATR 억제제로 사전 치료
5. C1D1 발생 전 28일 미만의 주요 수술 절차. 환자는 수술 절차와 관련된 부작용에 대해 등급 =< 1로 회복되어야 합니다.

6. 치료되지 않은 중추신경계(CNS) 전이. 이전에 치료를 받은 중추신경계(CNS) 전이가 있는 환자는 다음과 같은 경우 자격이 있습니다.

   • 연구 시작 시 코르티코스테로이드에 대한 요구 사항 없음
   • 연구 시작 전 최소 4주 동안 방사선학적 및 임상적으로 안정함
   • 종양 내 출혈의 증거 없음
   • 현재 또는 이전 연수막 질환의 증거 없음.

7. 다음을 포함하여 약물 흡수 감소 위험을 증가시킬 수 있는 임상적으로 중요한 위장 이상:

   • 경구 약물을 삼킬 수 없음
   • 활성 소화성 궤양 질환
   • 알려진 내강 내 전이성 병변
   • 복부 누공 또는 장 천공의 병력
   • 연구 시작 전 6개월 이내에 장 폐쇄의 병력
   • 알려진 흡수 장애 증후군
   • 소장의 상당한 절제.
8. Fridericia의 QT 보정 공식(QTcF) > 470ms(여성) 또는 > 450ms(남성) 선별 심전도 검사(ECG) 또는 선천성 긴 QT 증후군의 직계 가족력 또는 40세 미만의 심장 돌연사.

9. 지난 6개월 이내에 다음 심혈관 질환 중 하나 이상의 병력:

   • 심근 경색증
   • 불안정 협심증
   • 일시적인 허혈 발작 또는 뇌혈관 사고
   • 조절되지 않는 부정맥. 속도 제어 심방 세동/조동은 ​​연구에서 제외되지 않습니다.
   • 클래스 III 또는 IV 울혈성 심부전 또는 문서화된 좌심실(LV) 박출률 < 50%(선별검사가 필요하지 않음).
10. 수축기 혈압 > 160mmHg 및/또는 확장기 혈압 > 100mmHg로 정의되는 조절되지 않는 고혈압. 항고혈압 요법의 조정 및 재검사가 허용됩니다.
11. 수축기 혈압이 90mmHg 미만이고 확장기 혈압이 60mmHg 미만인 상대 저혈압 또는 증후성 기립성 저혈압.
12. 비경구 항생제를 필요로 하는 제어되지 않는 감염을 포함하여 환자의 안전 또는 연구 절차 준수를 방해할 수 있는 심각하고/또는 불안정한 기존의 의학적, 정신과적 또는 기타 상태.

13. 강력한 사이토크롬 P450, family 3, subfamily A(CYP3A4) 억제제, 강력한 CYP3A4 유도제, 치료 지수가 좁은 CYP3A4 기질 또는 치료 지수가 좁은 CYP2B6 기질을 21일 또는 5 반감기 중 더 짧은 기간 내에 병용 연구 치료제의 C1D1

    • 약초 보조제 또는 '민간 요법'(및 CYP3A 활동을 유의하게 조절하는 약물 및 식품)의 사용은 권장되지 않습니다. 필요하다고 판단되는 경우, 이러한 제품은 주의하여 투여할 수 있으며 사례 보고서 양식(CRF)에 사용 이유를 문서화합니다.
14. olaparib, ceralasertib, durvalumab(환자가 받는 연구 약물에 적용 가능한 경우) 또는 제품의 부형제에 대한 알려진 과민성 또는 지역 처방 정보에 따른 복합 항암제에 대한 금기 사항.
15. 알려진 만성 활동성 B형 또는 C형 간염(양성 바이러스 부하로 정의됨, 선별 검사가 필요하지 않음).
16. 인체 면역결핍 바이러스(HIV)에 대한 혈청학적 양성 환자, 만성 면역억제 치료를 받는 환자 또는 이전에 동종이계 또는 제대혈 이식을 받은 환자를 포함한 면역저하 환자.