오피오이드 사용 장애에서 약물 갈망을 조절하기 위한 전두엽 동기화 (FPS_Opioid)

가. 배경:

오피오이드 사용 장애(OUD)는 미국 및 전 세계에서 가장 비용이 많이 들고 가장 치명적인 물질 사용 장애(SUD) 중 하나입니다. 오피오이드(처방 오피오이드, 헤로인, 펜타닐 포함)는 2016년 미국에서 42,000명 이상의 사망자와 관련이 있었으며, 이는 기록상 그 어느 때보다 많은 수치이며 교통사고와 총기 폭력을 합한 것보다 더 많은 사망자 수를 설명합니다1. 430만 명이 넘는 미국인이 매달 처방 오피오이드를 비의료적으로 사용하고 있으며 480만 명이 삶의 어느 시점에서 헤로인을 사용했습니다. 2002년부터 매년 지난 달 헤로인 사용, 지난 해 헤로인 사용 및 헤로인 사용 장애가 18-25세 사이에서 증가했습니다. 새로운 헤로인 사용자 중 약 4명 중 3명은 헤로인을 사용하기 전에 처방 아편유사제를 사용했다고 보고했습니다. OUD에 사용할 수 있는 치료 옵션은 제한적이며 정상적인 삶으로 돌아가기 위한 장기적인 효능은 매우 낮습니다. 지난 20년 동안 인간 신경과학 연구의 발전은 새로운 치료 개입을 도입하기 위해 OUD를 포함하여 약물 중독의 기저에 있는 신경인지 과정을 목표로 하는 새로운 희망을 제공했습니다. 그러나 실제로 신경과학은 지금까지 OUD에 대한 임상 관행을 변화시키는 데 최소한의 역할만 수행했습니다.

DSM V는 SUD에 대한 기준으로 "약물 갈망"을 추가했지만 수년 동안 약물 의존 및 중독의 핵심 과정으로 잘 알려져 왔습니다. "Cue Induced Craving" 또는 "CIC"라고 하는 약물 갈망을 유도하기 위해 약물 관련 단서에 노출되는 것은 약물 갈망 현상을 연구하는 데 사용되는 주요 패러다임 중 하나입니다2. CIC가 지속적인 약물 사용 및 재발에 대한 유효한 핵심 구조임을 보여준 많은 연구가 있습니다. 따라서 CIC의 감소는 이제 물질 사용 회복을 향상시키기 위한 주요 목표 중 하나입니다2. 다른 뇌 영역과 네트워크가 CIC에 관여합니다. 특히 복측 선조체(VSt)와 편도체와 같은 피질하 영역에 걸쳐 DLPFC(dorsolateral prefrontal cortex), IPC(inferior parietal cortex)를 포함하는 ECN(executive control network)에 관여하는 전두정엽 영역에 의한 하향식 조절이 생각된다. CIC의 기반이 되는 중요한 프로세스입니다. 다른 대규모 네트워크와 관련하여 ECN에 의한 하향식 변조 실패는 코카인과 헤로인 사용자 모두의 재발을 예측하는 것으로 보고됩니다. 또한, 약물 갈망을 감소시키는 약물에 대한 임상시험에서 ECN 하향식 규제의 개선이 보고되었습니다3. 이것은 하향식 주의 및 실행 제어에서 전두정맥 네트워크의 중심 역할에 대한 동물 모델의 현재 증거와 일치합니다. 전두엽 네트워크 내의 세타 밴드(4-8Hz)의 일관성이 작업 기억 및 인지 제어를 포함한 실행 기능에서 중심적인 역할을 한다는 것이 자주 보고됩니다. 경두개 교류 자극(tACS)이 이러한 일관성을 증가시키고 ECN 연결성을 동반하며 그 기능을 향상시킬 수 있다는 증거가 점점 늘어나고 있습니다. tACS는 두개골에 매우 약한(0.1~2mAmp) 교류 전류를 적용하여 피질 진동을 변경하는 데 사용되는 장치 기반 기술입니다. 생체 내 연구에 따르면 tACS는 스파이크 타이밍과 발사 속도를 자극 주파수(외부 동기화)로 이동하여 진행 중인 신경 리듬을 조절할 수 있습니다. 한편, 동기화된 발진이 네트워크 내의 노드 사이의 통신 및 연결에 중요한 역할을 한다는 것이 강력하게 제안됩니다5. 이러한 배경을 바탕으로 사이트(네트워크 노드)에 동기화된 전류를 전달하는 다중 사이트 tACS(mtACS)가 이러한 대규모 네트워크의 노드 간 연결성을 향상시킬 수 있는 잠재력을 제공할 수 있다는 희망이 있습니다. 이중 사이트로 정의되는 FPS(FrontoParietal Synchronization), DLPFC 및 IPC, 동위상(동기) 진동 전류가 있는 tACS는 세타 또는 알파 대역에서 더 자주 다른 mtACS 방법 중에서 특히 주목을 받았습니다. FPS의 목표는 ECN 연결을 개선하고 작업 메모리6-8 및 주의력 제어9와 같은 기능을 개선하는 것입니다. 대부분의 tACS 연구는 동기화의 온라인 효과를 조사했습니다. 그러나 자극 종료 후 tACS의 오래 지속되는 연행 효과(오프라인 효과)에 대한 최근 증거는 의미 있는 임상 적용 가능성을 높였습니다. 그럼에도 불구하고 FPS가 어떻게 편도체와 복측 선조체에 대한 하향식 ECN 규제 제어를 조절할 수 있는지 설명하는 것을 목표로 하는 현재까지(2018년 12월) 발표된 fMRI 연구는 없습니다. 따라서 제안된 연구의 전반적인 목표는 FPS가 OUD를 가진 사람들 사이에서 CIC 동안 피질-변연계 영역(VSt 및 Amygdala)에 대한 ECN의 하향식 변조를 증폭할 수 있는지 여부를 결정하는 것입니다. 또한 연구자는 다른 임상 및 행동 요인과 함께 FPS 전 이러한 영역 간의 연결성이 CIC에서 FPS에 대한 주관적 반응의 개인 간 차이를 예측할 수 있는지 여부를 조사할 것입니다. 이 연구 라인은 장기적인 약물 중독 치료 결과를 개선하기 위해 약물 갈망에서 인지 제어를 강화하기 위해 상황에 따른 tACS를 사용하는 기계론적 배경을 제공할 것입니다.

B. 의의:

이 연구는 새로운 치료 옵션이 광범위하게 필요한 미국의 대상 집단인 OUD로 고통받는 사람들의 행동 및 신경 영상 평가와 적극적인 개입을 결합합니다. tACS는 중독 회복 중에 사람들을 돕기 위한 잠재적인 비침습적 치료 도구로 크게 확장 가능한 심각한 부작용이 없는 간단하고 저렴한 기술을 포함합니다. 결과는 경두개 전류 개입이 치료 결과 개선이라는 장기 목표와 함께 약물 중독과 관련된 신경인지 과정에 어떻게 영향을 미칠 수 있는지에 대한 메커니즘을 제공하는 데 도움이 될 것입니다.

C. 혁신:

처음으로 연구자들은 작업 기반 및 휴식 상태 기능적 신경 영상 방법을 모두 사용하여 OUD에 대한 FPS의 효능에 중요한 기계적 신경 기질을 기술할 수 있습니다. 또한 개인차 접근 방식을 사용하여 조사관은 OUD를 가진 개인 사이에서 FPS의 효능에 대한 예후 바이오마커를 식별할 수 있어 정밀 중독 의학 분야를 발전시킬 수 있습니다.

D. 특정 목표:

1. FPS가 OUD에서 ECN(DLPFC 및 IPC) 및 변연계(VSt 및 Amygdala) 작업(CIC) 및 휴식 상태 연결(FPS에 대한 신경 반응)을 변경하는지 확인하기 위해
2. FPS가 갈망의 주관적 자기보고(FPS에 대한 주관적 반응)를 변화시키는지 여부를 결정하기 위해
3. 사전 FPS ECN-변연 연결이 FPS에 대한 신경 및/또는 주관적 반응을 예측하는지 알아보기 위해
4. (a) 주관적, (b) 임상적, (c) 행동적, (d) 구조적 또는 (e) 신경 회로 측정 중 어느 것이 FPS에 대한 신경 및/또는 주관적 반응을 예측하는지 알아보기 위해

E. 연구 설계 및 방법:

이것은 오피오이드 사용 장애(OUD)가 있는 의학적으로 건강한 남성 개인의 단일 세션 FPS에 대한 실험적 연구입니다. 피험자는 거주 금욕 기반 치료 센터(예: 12&12 중독 치료 센터) 또는 입원 환자 프로그램(예: Laureate Psychiatric Clinic 및 병원)에서 선별 및 등록됩니다. 약물 갈망에 대한 FPS의 효과는 설문지와 휴식 상태 및 작업 기반 fMRI에 의해 평가됩니다.

스크리닝: Tulsa의 중독 치료 프로그램(즉, 12 & 12, LPCH 및 등.). 해당 프로토콜을 완료하고 현재 연구 기준을 충족하는 참가자는 참여하도록 초대됩니다. 12 & 12는 약물 남용 및 중독 치료 및 회복 분야의 선두주자이자 4개 주 지역에서 가장 큰 비영리 중독 치료 시설로서 약물 남용 및 동시 발생 상태(약물 남용 및 동시 발생 조건)에 대한 주거 및 외래 환자 치료 서비스를 제공합니다. 정신 건강 문제 및 중독 진단). Laureate Institute for Brain Research에서 4마일 미만 거리에 있습니다. LPCH(Laureate Psychiatric Clinic and Hospital)는 기본적으로 LIBR에 부속되어 있으며 약물 중독에 대한 입원 및 외래 환자 치료 서비스를 모두 제공합니다. 모든 잠재적 피험자는 치료 프로그램의 임상 팀에 의해 소개된 다음 훈련된 연구 직원 또는 PI에 의해 선별되어 그들이 tACS 및 또는 fMRI. 교육을 받은 직원이 Mini International Neuropsychiatric Interview를 통해 피험자를 정신 장애에 대해 검사합니다.

동의: 연구의 목적, 내용, 기간 및 예상되는 위험과 이점은 훈련된 연구 직원이 각 잠재적 피험자와 함께 검토할 것입니다. 선별 인터뷰를 통과하면 피험자가 연구의 일부에 참여하기 전에 서면 동의도 얻습니다. 실제 동의 양식은 참가자의 선호도에 따라 우편, 이메일 또는 직접 방문하여 잠재적 참가자에게 제공됩니다. 피험자는 연구 전, 도중 또는 후에 질문이나 우려 사항에 대해 조사자 및/또는 직원에게 공개하도록 권장됩니다.

등록: OUD가 있는 60명의 피험자는 의학적으로 안정화된 후 금욕 첫 주에 Tulsa의 주거 또는 입원 환자 중독 치료 프로그램에서 모집됩니다. 참가자는 자가 보고 및 임상 평가를 사용하여 선별 및 기본 평가를 받게 됩니다. 적격 참가자는 활성 또는 가짜 자극 팔에 할당됩니다. 활성 팔의 참가자는 오른쪽 ECN에서 20분 FPS를 받습니다. SUD 10을 가진 사람들 사이에서 기여도가 지배적이므로 올바른 ECN이 선택됩니다. 또한 올바른 FPS는 실행 기능에 더 뚜렷한 영향을 미치는 것으로 보고되었습니다. 휴식 상태(rs) 및 작업 기반 fMRI(그림 오피오이드 큐 노출, 블록 설계) 및 EEG(뇌파 검사)는 활성 또는 가짜 FPS 직전과 직후에 수행됩니다. 약물 갈망은 이미징 및 FPS 전후의 여러 시점에서 단일 항목 0-100 VAS(시각적 아날로그 척도) 질문으로 평가됩니다. 전전두엽 피질 영역 및 피질-변연계 영역(갈망>중립 활성화)에서의 약물 신호 노출에 대한 주관적 및 신경 반응 및 휴식 상태 동안의 연결성은 임의 효과 모델을 사용하여 능동 자극과 가짜 자극 사이의 대조를 통해 FPS 전후에 평가됩니다.

F. 가설 및 통계적 방법 기본 이미지 처리는 AFNI 소프트웨어 패키지로 수행됩니다. rs 및 작업 기반 fMRI 데이터에 대한 주제 수준 분석은 그룹 수준 분석을 위해 각각 기능적 연결성 z-점수 및 베타 맵을 생성합니다.

1차 결과 측정 및 1차 2차 결과 측정의 경우, 전두엽 피질 영역 및 피질-변연계 영역(그림 1)에서의 약물 신호 노출에 대한 주관적 보고 및 신경 반응과 휴식 상태 동안의 연결성을 FPS 전후에 평가하고 무작위 효과가 있는 활성 및 가짜 자극. 베타 맵은 혼합 효과 모델(AFNI 3dMEMA)에 의해 관심 영역(ROI)에서 약물 큐 반응성을 평가하는 데 사용됩니다. 다중 비교는 FDR(false-discovery rate) 또는 클러스터 수준 임계값(AFNI 3dClustSim)으로 수정됩니다. 연구자들은 FPS가 갈망에 대한 주관적 보고를 크게 줄이고, 전전두엽 피질 영역과 뇌섬엽의 활성화를 증가시키고, 복부 선조체와 편도체의 활성화를 감소시키고, ROI 내에서 피질과 피질 하부 영역 사이의 하향식 연결을 증가시킨다는 가설을 세웁니다.

다른 2차 결과 측정의 경우 조사관은 선형 회귀 모델을 사용하여 활성 팔의 FPS에 대한 반응에 기여하는 요인을 식별합니다. 연구자들은 더 높은 기준선 하향식 연결이 피질 하부 영역의 활성화를 감소시키는 데 더 높은 FPS 효과에 상당한 영향을 미칠 것이라고 가정합니다. 연구자들은 또한 피질 영역의 더 높은 전류 강도가 FPS에 대한 주관적 반응과 신경 반응 모두에 긍정적인 영향을 미칠 것이라는 가설을 세웠습니다.

탐색적 결과 측정을 위해 탐색적 정규화 회귀 모델(탄성망)을 사용하여 활성 연구 부문에서 FPS에 대한 반응에 대한 주요 예후 인자를 정의합니다. 이 모델은 이 데이터 세트 내에서 one-leave-out 교차 검증으로 검증되고 향후 연구에서 후속 테스트 데이터 세트로 검증될 것입니다.

팔당 30명의 참가자로 제안된 표본 크기는 2표본 t 검정에서 양면 0.05 유의 수준에서 팔 사이의 약물 신호 반응성 변화에 대해 0.74의 효과 크기(Cohen's d)를 감지하는 80% 검정력을 제공합니다. .

G. 연구를 위한 성별/소수자/소아 포함 조사자는 18세 이상의 남성 참가자를 포함합니다. 여성은 FPS에 의해 유도된 뇌 가소성에 대한 호르몬 변화의 영향을 통제하기 위해 이 예비 연구에 포함되지 않을 것입니다. 피험자는 인종 또는 민족 그룹에 대한 편애 없이 모집됩니다.

아. 대상 위험

평가: 위험 및 위험에 대한 일반적인 보호: 주제에 대한 주요 위험은 자기 보고, 인터뷰 및 인지 작업을 통한 평가에 시간이 걸린다는 것입니다. 이 연구에서 사용되는 평가는 Laureate Institute for Brain Research의 다른 연구에서 사용되는 것과 동일합니다. 어떤 사람들은 일부 질문이 너무 개인적이라고 생각할 수 있지만 피험자는 항상 질문에 대답하지 않을 수 있습니다.

FPS: 위험 및 위험에 대한 일반적인 보호: 피험자는 이 연구 참여와 관련하여 예측 가능한 위험 및 불편에 대해 충분히 알릴 것입니다.

1. 두통/가려움증/감각 이상. 두통, 가려움증 및 감각 이상은 FPS에서 일반적으로 매우 경미하며 실제 치료 기간으로 제한됩니다. 피부 신경은 전기 자극에 상당히 빠르게 적응하기 때문에 대부분의 피험자는 처음 약 1분 후에는 자극을 인식하지 못합니다. 이것이 가짜 자극을 효과적으로 가릴 수 있는 것입니다. 보다 지속적인 두통은 아세트아미노펜이나 이부프로펜으로 치료할 수 있습니다. FPS의 인간 연구를 위한 자극 강도의 범위는 조사자가 이 연구에서 하는 것처럼 일반적으로 1-2mAmps입니다.
2. 피부 발진. 전기 자극이 전극 아래의 국소 혈류를 증가시키기 때문에 피부 발적은 FPS 연구에서 일반적입니다. 이 발적은 30분 이내에 사라져야 합니다. FPS를 적용하기 전에 발적이나 피부 손상의 증거가 없어야 합니다.

동의서는 이러한 위험과 불편함을 명확하게 설명합니다. 환자는 언제든지 연구를 철회할 수 있는 옵션이 있음을 알아야 합니다. 본 연구의 철회는 결과 없이 이루어질 수 있습니다. 조사관은 또한 참가자가 심각한 부작용을 겪거나, 연구 요구 사항을 따르지 않거나, 지속적인 참여로 인해 사람이 표시된 것보다 더 큰 위험에 처할 것이라고 생각하는 경우 참가자를 이 연구에서 종료하도록 선택할 수 있습니다.

약물 신호 노출: 위험 및 위험에 대한 일반적인 보호: 약물 신호 노출은 실험적 중독 연구에서 전통적인 방법입니다. 약물 신호 노출 작업이 있는 MRI(fMRI)를 사용한 기능적 신경 영상은 약물 갈망과 관련된 신경 회로를 활성화하고 묘사하는 일상적인 방법입니다. National Library of Medicine의 웹사이트(www.pubmed.com)에는 300개 이상의 출판된 연구가 색인되어 있습니다. 마약 사용자들 사이에서 마약 단서 노출 fMRI와 함께. 일반적으로 fMRI와 관련된 최소 위험 이외의 이러한 패러다임과 관련된 유일한 위험은 참가자 간의 약물 갈망 수준이 증가한다는 것입니다. 현장의 다른 연구와 마찬가지로 이 연구에서 조사관은 MRI 스캐너 내부 또는 외부에서 큐 노출 세션 후 갈망 수준을 평가하여 피험자가 상당한 수준의 갈망으로 센터를 떠나지 않도록 할 것입니다. 참가자들이 잠재적인 갈망을 진정시키는 데 도움이 되도록 휴식, 산만 또는 재평가와 같은 다양한 갈망 감소 방법이 연구 직원에게 지시될 것입니다. 참가자가 안정적인 상태임을 확인한 후 치료 프로그램 또는 약물에 대한 접근 위험이 최소화된 기타 시설로 다시 에스코트됩니다.

I. 이익 대 위험 이익의 원칙에 따라 연구는 이익과 위험의 유리한 균형을 유지해야 합니다. 이 프로토콜에서 OUD 환자의 제안된 FPS 매개변수는 이익-위험 비율의 클래스 II 분류에 속합니다. 즉, 여기에 사용된 FPS는 잠재적이지만 입증되지 않은 이점이 있습니다. 연구자의 경험을 감안할 때 대중에게 적극적으로 판매되는 tDCS(경두개 직류 자극)/tACS(경두개 교류 자극) 장치의 FDA 승인과 현재까지 다른 tDCS/tACS 실험실의 경험인 tDCS/tACS는 이 프로토콜에 사용되는 매개변수는 안전하며 '최소 위험' 애플리케이션을 구성합니다.

J. 데이터 및 안전 모니터링 계획 부작용 위험이 최소화됩니다. 이러한 연구의 결과에 따라 약물, 치료 결정 또는 조사 장치가 만들어지지 않습니다. 참가자는 직원과 증상에 대해 논의하고 예기치 않은 진단 정보를 받을 때 약간의 불편함을 경험할 수 있습니다. 참가자는 자세한 등급에 참여하기 어려울 수 있습니다. 예상하지 못한 부작용은 IRB 기록 및 Laureate Institute for Brain Research Human Protection Administrator(전화: (918) 502-5155) 또는 이메일 hpa@laureateinstitute.org로 즉시 보고됩니다.

각 주제에는 코드가 있는 고유 식별자가 부여됩니다. 각 참가자에 대한 정보는 Laureate Institute for Brain Research 주제 데이터베이스에 입력되고 자동으로 LIBR 번호가 부여됩니다. 고유 식별자와 피험자의 이름을 연결하는 코드 키는 별도의 파일에 보관됩니다. 모든 데이터 분석은 식별되지 않은 데이터에서 수행됩니다. 연구책임자 외에는 개인식별정보가 다른 조사자에게 알려질 필요가 없습니다.

전자 데이터는 LIBR이 관리하는 보안 서버의 방화벽과 암호로 보호된 데이터베이스에 보관됩니다. Vanderbilt University는 기관 파트너 컨소시엄과 협력하여 연구 및 임상 시험 데이터의 전자 수집 및 관리를 위한 소프트웨어 도구 세트 및 워크플로우 방법론을 개발했습니다. REDCap(Research Electronic Data Capture) 데이터 수집 프로젝트는 정보 기술 직원의 계획 지원을 받아 연구팀의 모든 구성원이 반복적인 자체 문서화 프로세스에서 정의한 철저한 연구별 데이터 사전에 의존합니다. 반복적인 개발 및 테스트 프로세스를 통해 개별 연구를 위한 잘 계획된 데이터 수집 전략이 수립됩니다. REDCap 서버는 Laureate Institute for Brain Research의 로컬 데이터 센터에 있으며 모든 웹 기반 정보 전송은 암호화됩니다. REDCap은 특별히 HIPAA 보안 가이드라인을 중심으로 개발되었으며 조사관 개인정보 보호실과 WIRB(Western Institutional Review Board) 모두에서 LIBR 연구원에게 권장합니다. REDCap은 다른 기관에서 로컬로 사용하도록 보급되었으며 현재 6개 대륙에서 240개 이상의 학술/비영리 컨소시엄 파트너와 26,000명 이상의 연구 최종 사용자를 지원합니다(www.project-redcap.org).

주제는 보고서나 간행물에서 식별되지 않습니다. PI가 LIBR을 떠나면 연구를 계속할 수 있도록 데이터를 이전하기 위해 LIBR과 PI 새 기관 간에 합의가 이루어집니다.

연구 정보는 합리적인 집계 결론을 내리기에 충분한 데이터 분석이 있을 때 피험자에게 제공됩니다. 조사자는 프로세스 초기에 일반적인 연구 특성(모집 인원, 연령, 1차 질환 등)을 공유할 수 있지만 데이터의 품질이 출판 수준에 가까워질 때까지 연구 결과를 피험자와 공유하지 않습니다.

K. 기밀 유지 이 연구에 참여하는 참가자의 기록은 법에 의해 공개가 요구되거나 사전 동의 문서("기밀 유지")에 설명된 경우를 제외하고는 기밀로 유지됩니다. 연구원은 기밀 위반 위험을 최소화하기 위해 최선을 다할 것이며 주제를 더욱 보호하기 위해 NIH로부터 기밀 인증서를 얻을 것입니다. 연구 의사, 후원자 또는 후원자를 대신하여 일하는 사람, 그리고 특정 상황에서 미국 식품의약국(FDA) 및 WIRB는 피험자를 이름으로 식별하는 기밀 연구 관련 기록을 검사하고 복사할 수 있습니다. . 따라서 절대적인 기밀성을 보장할 수 없습니다. 본 연구의 결과가 발표되거나 회의에서 발표되는 경우 주제를 특정하지 않습니다. 동의서, 심사 양식, 연구 개인 정보 보호 양식 및 기타 양식, 테스트 결과 또는 개인 식별 정보(PII)가 포함된 문서의 종이 사본은 안전한 의료 기록실에 저장되거나 승인된 직원에게만 액세스 권한이 부여된 전자 방식으로 저장됩니다.

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