대사체학: 연령 관련 황반 변성의 병인을 조사하기 위한 새로운 도구 (AMDMetab)

연령 관련 황반 변성(AMD)은 선진국에서 성인 실명의 주요 원인이자 세계 실명의 세 번째 원인입니다. 일상생활의 질에 지대한 영향을 미치는 눈 노화 질환입니다. 임상적으로 AMD는 조기에서 후기 단계로 진행하는 진행성 질환입니다 - 지도형 위축(GA) 또는 맥락막 혈관신생(CNV). GA는 현재 치료가 없으며 CNV는 여러 번의 값비싼 유리체강내 주사가 필요합니다. 말기 AMD 환자는 막대한 의료 및 비의료 비용과 함께 사회에 막대한 경제적 부담을 줍니다.

따라서 진행 상황을 예측하는 것이 가장 중요합니다. AMD 진행은 표현형 및 여러 환경적 및 유전적 위험 인자를 결합하는 다인성 특성을 갖는다는 것이 확립되었습니다. 이론적 예측 모델에 다양한 위험 요소를 포함하려는 시도가 있었지만 임상 환경에서 실용적이지 않고 생물학적 상호 작용을 설명하지 못합니다. 따라서 현재의 임상 실습에서 위험 예측은 여전히 ​​AMD 다인성 특성을 고려하지 않고 표현형 기준으로 평가되고 있습니다.

모든 AMD 상호 작용 요인의 통합을 허용할 수 있는 새로운 접근 방식은 교란(질병, 식이, 환경 등)에 대한 반응으로 살아있는 유기체의 대사 변화를 동시에 다중 매개변수로 측정하는 대사체학입니다. 의학 연구에서 대사체학의 가치는 암, 심혈관 질환 및 알츠하이머병(AD)에 대한 여러 연구를 통해 명확해졌습니다. 알츠하이머병은 AMD와 공통 경로를 공유하고 이 분야에 대한 투자를 늘렸습니다. 대사체는 발생하는 생화학적 과정을 반영하므로 주어진 시간에 유기체의 건강 상태에 대한 지문을 형성하며 핵 자기 공명(NMR) 분광법 및/또는 질량 분석법(MS)을 통해 측정할 수 있습니다. 연구팀의 이전 작업은 대사체학이 AMD를 연구하는 강력한 도구가 될 수 있음을 보여주었으며, 이는 중증도 단계에 따라 달라지고 주로 글리세로인지질 및 스핑고지질 경로에 연결된 지질 대사산물인 AMD의 특정 혈장 대사체 프로파일을 식별할 수 있도록 합니다. 현재 연구는 AMD의 이해에서 대사체학의 역할을 추가로 설명하고 진행 예측 문제를 해결할 수 있는 잠재적인 생물학적으로 강력한 바이오마커를 식별할 것입니다. 연구자들은 5년 동안 진행되는 피험자(진행자)의 혈장 및 비뇨 대사 프로필이 동일한 AMD 중증도 단계에 남아 있는 대상(비진행자)과 구별된다는 가설을 세웁니다. 우리의 예비 데이터를 기반으로 조사관은 대사 산물 패널이 이 두 그룹(진행자 대 비진행자)을 구별하고 이것이 대부분 지질과 아미노산으로 구성될 것이라는 가설을 세웁니다.

이러한 목적을 달성하기 위해 AMD 대사체학에 대한 우리 그룹의 이전 전향적 연구에 참여한 피험자를 모집할 것입니다. 적격 피험자는 IN654 연구(2015년 1월부터 2016년 7월 사이)에 참여한 모든 사람입니다. 이들은 리콜되고 진행이 표현형으로 평가되어 AMD 진행자 및 비진행자 그룹을 정의합니다.

AMD 진행 및 질병의 대사학적 특징은 진행 예측을 위한 신속하고 신뢰할 수 있으며 잠재적으로 저렴한 방법론을 나타낼 수 있는 진행 대사 바이오마커의 미래 정의를 위한 경로를 마련할 것입니다. 전반적으로 이 접근법은 일상적인 임상 평가를 위한 새로운 가치 있는 보조 도구를 식별할 수 있는 기회를 제공해야 합니다. 이것은 실명 단계로의 진행을 줄이기 위한 예방 전략에 기반한 의료 개입을 허용할 것이며, 궁극적으로 AMD의 사회적 비용도 줄일 것입니다.

예비 데이터 연구 팀은 모든 단계에 걸쳐 AMD 연구에 대한 대사체학의 적용을 개척했으며, 2015년 AIBILI 팀은 총 295명의 피험자(AMD 환자 242명과 대조군 53명)에 대한 기본 데이터를 모집하고 수집했습니다. 이 연구 코호트는 해당 연구 모집단에서 파생됩니다.

연구자들은 대사체 프로파일이 AMD 단계에 따라 다르다는 가설에 대해 광범위하게 발표했습니다. 전체 연구 모집단을 포함하는 최신 논문에서는 서로 다른 코호트의 데이터를 결합하는 메타 분석을 사용했습니다. 이 논문은 AMD 환자가 대조군과 비교하여 변경된 혈장 대사 프로파일을 나타내고 이러한 프로파일이 질병 중증도에 따라 다르다는 추가 증거를 제공합니다. 결과는 28개의 대사산물이 AMD 환자와 대조군(FDR q-value: 4.1 x 10-2 - 1.8 x 10-5)과 질병 단계에 걸쳐 67개(FDR q-value: 4.5 x 10 -2 - 1.7 x 10-4). 경로 분석은 글리세로인지질, 퓨린, 타우린 및 하이포타우린, 질소 대사의 상당한 농축을 보여주었습니다(p-값 < 0.04).

대사체 정보를 고려한 모델의 성능을 평가하기 위해 수신 작동 곡선(ROC) 평가가 이루어졌습니다. 두 모델 모두 질병 단계에 걸친 대사체 변화를 고려한 모델입니다(AUC = 0.815; 95% CI:0.771-0.860). AMD 환자와 대조군을 비교하는 모델(AUC = 0.789; 95% CI: 0.738-0.840) 인구 통계학적 공변량만을 고려한 보다 고전적인 모델(AUC = 0.725; 95% CI: 0.671-0.779)보다 성능이 우수함(각각 p-값 = 3.74 x 10-6 및 p-값 = 2.07 x 10-4) 이것은 대사체학이 AMD 진행의 종적 연구에 유용한 도구가 될 수 있다는 증거입니다.

일반 연구 설계 첫 번째 AMD 대사 연구 후 5년이 지나면 모든 참가자가 이 연구에 참여하도록 초대됩니다.

모든 참가자는 컬러 안저 사진(CFP), SD-OCT 및 스위프 소스 OCT(SS-OCT)를 포함하는 연구 절차를 수행하기 위해 AIBILI에 초대됩니다. 또한 검증된 FFQ(Food Frequency Questionnaire)19와 규칙적인 신체 활동에 대한 설문지에 답하도록 초대됩니다. 전신 동반이환 및 현재 약물이 등록됩니다. 대사 프로파일링을 위해 혈액 및 소변 샘플을 수집합니다. Microperimetry 및 암순응을 사용한 기능 테스트는 추가 선택적 연구 절차로 제공됩니다.

그 후 획득한 CFP에 등급이 매겨집니다. IN654 연구 분류 절차에 따라 모든 CFP는 우리 그룹에서 개발한 소프트웨어를 사용하여 표준화됩니다. AREDS 분류에 따라 다른 데이터에 가려진 두 명의 독립적인 그레이더가 모든 눈의 AMD 병기를 평가합니다.21 환자의 각 눈은 개별적으로 평가되며, 다를 경우 가장 진행된 눈이 해당 과목의 분류로 간주됩니다. 이전에 수행된 IN654 연구 분류가 비교됩니다. 진행자는 다음과 같은 환자로 정의됩니다. (ii) 원래 중간 AMD로 분류되었고 5년 늦게 AMD가 되었습니다. 비 진행자는 5년 방문에서 동일한 AMD 단계에 남아 있는 사람들로 정의됩니다.