나드로파린으로 지주막하 출혈의 결과 개선 (ISCHEMIA)

뇌졸중 20건 중 1건은 동맥류 지주막하 출혈(aSAH)로 인해 발생합니다. 사망률은 32%-39%에 달하며 생존자의 50%는 영구 장애를 경험합니다. 환자의 절반이 55세 미만이기 때문에 생산적인 삶의 손실은 막대한 경제적, 사회적 영향을 미칩니다. aSAH 후 이환율 및 사망률의 주요 원인 중 하나는 환자의 20-40%에서 발생하는 지연성 뇌 허혈(DCI)입니다.

동맥류 벽 파열 및 지주막하 혈액에 대한 반응으로 대뇌 혈관 경련은 오랫동안 DCI에 기여하는 주요 결정 요인으로 간주되었습니다. 이 개념은 칼슘 채널 차단제인 니모디핀을 사용한 일상적인 치료로 이어졌으며, DCI 예방 및 임상 결과에서 약간의 성공을 거두었습니다. 증가하는 실험적 및 임상적 증거는 반드시 혈관 경련이 아니라 몇 가지 주요 병태생리학적 경로의 활성화가 DCI의 주요 결정 요인일 수 있음을 보여줍니다. 피질 확장 함몰, 내피 기능 장애, 미세혈전증을 유발하는 응고촉진 활동, 신경염증, 산화 스트레스, 괴사 및 세포사멸은 모두 초기 출혈의 급성 두개내 순환 정지 후 뇌 손상에 기여할 수 있습니다. 이 완전히 이해되지 않은 복잡한 병태생리학으로 인해 많은 다른 치료 전략이 제안되었지만 이차적인 뇌 손상을 예방하거나 치료하는 데 충분하지 않은 것 같습니다.

헤파린은 100개 이상의 헤파린 결합 단백질이 발견된 다발성 약물입니다. 1980년 이전부터, 그리고 가장 최근인 2017년부터 연구에서는 aSAH 환자에서 헤파린의 유익한 효과 가능성을 주장했습니다. 1995년 이전에 동물 및 체외 연구에서는 헤파린이 좁아진 혈관을 이완시키고 혈액 및 뇌척수액 흐름을 개선하며 증식성 혈관병증 및 뇌허혈을 예방할 수 있다고 제안했습니다. 또한, 쥐의 허혈성 뇌졸중 모델에서 헤파린은 넓은 치료 창으로 허혈성 손상을 상당히 감소시켰습니다. 2011년 생체 내 결과에 따르면 0.5 및 1.0mg/kg의 용량으로 초저분자량 헤파린을 정맥 주사한 결과 국소 대뇌 허혈 손상이 있는 쥐에서 상당한 신경 보호 효과를 나타냈습니다. 부상 그룹과 함께. 2012년 쥐의 SAH 모델은 헤파린이 신경염증, 탈수초화 및 트랜스시냅스 세포사멸을 유의하게 감소시키는 것으로 나타났습니다. 최근 연구에서는 항응고 효과와 무관한 헤파린의 광범위하고 광범위한 항염증 및 면역 조절 활성을 기본 효과 메커니즘으로 강조합니다. 무엇보다도 헤파린은 옥시헤모글로빈에 결합하고, 자유 산소 라디칼의 활성을 차단하고, 엔도텔린 매개 혈관수축을 길항하고, 여러 사이토카인 및 모든 케모카인(항염증) 및 여러 성장 인자(항분열형성 및 항섬유화)에 결합합니다. 또한, 헤파린은 aSAH 환자의 허혈성 뇌 손상에 책임이 있는 것으로 보이는 경로의 활성화를 길항합니다. 따라서 DCI 예방 그 자체가 아니라 여러 병태생리학적 과정의 조절이 헤파린 치료의 표적이 될 수 있습니다.

중재 후 지속적인 정맥 주사의 효과를 조사한 유일한 연구입니다. 혈관내 치료를 받은 aSAH 환자에서 미분획 헤파린(UFH)(24시간에서 최대 7일 동안 60초를 대상으로 하는 aPTT)은 394명의 aSAH 환자를 대상으로 한 최근 후향적 연구입니다. 중재적 신경방사선 전문의는 추가적인 헤파린 투여가 필요한지 여부를 결정했으며, 적응증에는 특히 넓은 동맥류 목, 운반 혈관으로의 코일 탈구 또는 시술 중 혈전 형성의 경우 혈전 색전증 예방이 포함되었습니다. 치료용 UFH i.v.로 치료받은 197명의 환자는 예방적 LMWH(40 mg s.c.)로 치료받은 환자에 비해 입원 중 혈관 경련과 DCI가 적었습니다. 대조적으로, 6개월의 후속 조치 후에 결과에 유익한 효과는 없었습니다. 그러나 치료용 UFH 환자는 7일 동안만 치료를 받았고 동맥류 파열 후 14일까지 DCI가 계속 진행되어 헤파린의 효과를 과소평가한 것으로 판단된다. 또한 중환자의 경우 aPTT가 UFH i.v.를 감지할 만큼 정확하지 않은 것으로 나타났습니다. 과소 투여 및 과다 투여의 위험이 있습니다.

최근, 치료용 LMWH(나드로파린)(하루 2회 5700 AxaIU, 퇴원할 때까지 중앙값 17일)로 치료받은 93명의 aSAH 환자에 대한 후향적 분석에서 예방적 치료를 받은 65명의 환자와 비교할 때 병원 내 사망률의 유의미한 차이를 발견했습니다. LMWH 용량(하루에 한 번 2850 AxaIU, 퇴원할 때까지 피하 투여)(각각 5% 및 23%).[26] 또한 저선량 LMWH에 비해 LMWH 치료를 받은 환자에서 집으로 퇴원하는 비율이 훨씬 더 높았습니다(각각 40% 및 17%).

요약하면, 더 높은 용량의 LMWH가 혈관내 치료된 aSAH 환자의 임상 결과에 유익하다는 증거가 있습니다. 고용량 LMWH로 치료하면 30일 사망률을 크게 줄일 수 있습니다. 이 연구의 목적은 무작위 대조 시험에서 치료 LMWH의 이러한 유익한 효과를 재현하는 것입니다: 'NAdroparin을 사용한 지주막하 출혈의 결과 개선'(= ISCHEMIA-연구). ISCHEMIA 연구는 주로 혈액 유발 혈관 경련을 목표로 하는 기존 치료 패러다임에 도전하며 aSAH 환자에서 고용량 LMWH의 효과를 조사하는 최초의 무작위 통제 시험(RCT)이 될 것입니다.