치료받지 않은 신장 세포 암종 뇌 전이 환자에서 Ipilimumab 및 Cabozantinib과 함께 Nivolumab의 II상 연구

포함 기준

1. 서명된 사전 동의서(ICF)
2. 연구 프로토콜의 요구 사항을 준수할 수 있는 능력 및 의지
3. 연령 ≥18세
4. 기대 수명 >12주
5. 10일 이상 무증상 및 스테로이드제제 투여 중단(기능 상태에 영향을 미치지 않는 두개내 질환의 경미한 증상이 있는 환자 제외)
6. 항-CTLA-4 또는 카보잔티닙 또는 MET 억제제를 포함하지 않는 한 두개외 전이성 신장 세포 암종에 대한 이전 치료법

7. 조직학적으로 확인된 전이성 신장 세포 암종과 다음 기준을 모두 충족하는 하나 이상의 측정 가능한 두개내 표적 병변이 있는 환자:

   - 과거 국소치료(SRS 및 수술에 한함) 이후에 치료를 받지 않았거나 진행된 경우

   • 즉각적인 국소 요법이 임상적으로 지시되지 않았거나 환자가 즉각적인 국소 요법을 받기에 적합한 후보가 아닙니다.
   • 5mm에서 30mm, 대비가 있는 MRI로 결정됨.

8. 첫 번째 연구 치료(C1D1) 전 14일 이내에 얻은 다음 실험실 결과로 정의되는 적절한 혈액학적 및 필수 장기 기능

   • 절대 호중구 수(ANC) ≥1500개 세포/µL
   • 백혈구(WBC) 수 >2500/µ -- 림프구 수 ≥500/µL
   • 혈소판 수 ≥ 100,000/µL;
   • 헤모글로빈 ≥9.0g/dL
   • 혈청 알부민≥2.8g/dl
   • 다음을 제외하고 총 빌리루빈 ≤1.5× 정상 상한(ULN):

   혈청 빌리루빈 수치가 3×ULN 이하인 알려진 길버트병 환자가 등록될 수 있습니다.

   - ALT(Alanine aminotransferase) ≤ 정상 상한치(ULN)의 3배.

   • Aspartate aminotransferase(AST) ≤ 3x 정상 상한치(ULN).
   • 문서화된 뼈 전이가 있는 환자의 알칼리성 포스파타제 ≤5×ULN.
   • 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5x ULN 또는 Cockcroft-Gault 방정식을 사용하여 계산된 크레아티닌 청소율 ≥ 40mL/min(≥ 0.675mL/초): 남성: (140 - 연령) x 체중(kg)/(혈청 크레아티닌[mg/dL] × 72)여성: [(140 - 연령) x 체중(kg)/(혈청 크레아티닌[mg/dL] x 72)] x 0.85
   • 소변 단백질/크레아티닌 비율(UPCR) ≤ 1mg/mg(≤ 113.2mg/mmol) 또는 24시간 소변 단백질 ≤ 1g.
9. 가임 여성 환자 및 가임 파트너가 있는 남성 환자의 경우, (환자 및/또는 파트너가) 매우 효과적인 피임 형태(즉, 낮은 실패율[<1% per per 년] 일관되고 올바르게 사용하는 경우) 카보잔티닙 및 니볼루맙의 마지막 투여 후 최소 12개월 동안 계속 사용
10. Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 0~2(부록 5 참조)
11. 연구 등록 전 7일 이내에 INR 및 aPTT ≤1.5×ULN 12. AE(들)가 임상적으로 중요하지 않고/않거나 지지 요법에 안정적이지 않는 한, 임의의 이전 치료와 관련된 독성으로부터 기준선 또는 ≤ 등급 1 CTCAE v5로 회복.

제외 기준

1. 개두술 또는 SRS 또는 전체 뇌 방사선과 같은 즉각적인 국소 개입이 필요한 증상이 있는 뇌 전이.
2. 두개외 병변에 대해 즉각적인 외과적 또는 방사선 요법 중재가 필요한 환자.
3. 2주 이내의 뼈 전이에 대한 방사선 요법 또는 연구 치료제의 첫 투여 전 4주 이내의 기타 방사선 요법. 연구 치료의 첫 투여 전 6주 이내에 방사성 핵종을 사용한 전신 치료. 이전 방사선 요법으로 인해 임상적으로 관련된 진행 중인 합병증이 있는 피험자는 자격이 없습니다.

4. 다음 예외를 제외하고 연구 약물의 첫 번째 용량 투여 전 10일 동안 코르티코스테로이드 용량이 필요한 경우

   - 지난 10일 동안 코르티코스테로이드 사용이 안정적이거나 감소한 증상이 있는 환자가 포함될 수 있음

5. 연수막 질환 환자.

6. 연구 치료 시작 전 4주 이내에 화학요법 및 호르몬 요법을 포함한 모든 승인된 항암 요법; 그러나 다음은 허용됩니다.

   • 호르몬 대체 요법 또는 경구 피임약
   • 한약 요법 > 1주기 1주 전, 1일(항암 요법을 위한 한약 요법은 1주기, 1일 최소 1주 전에 중단해야 함)
7. 현재, 최근(이 연구의 첫 번째 주입 후 3주 이내) 또는 계획된 약물 실험 연구 참여.
8. 탈모증을 제외하고 등급 ≤1로 해결되지 않은 이전 항암 요법으로부터의 AE.
9. 활동성 바이러스성 간염, 알코올성 간염 또는 기타 간염을 포함하여 임상적으로 유의한 알려진 간 질환 >Childes A 간경변; 지방간; 및 유전성 간 질환.
10. 급성 백혈병, 가속기/모발기 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 버킷 림프종, 형질 세포 백혈병 또는 비분비성 골수종 환자.
11. 임신, 수유 또는 모유 수유 중인 환자.
12. 재조합 인간 항체에 대한 알려진 과민성.
13. 금속 임플란트 및 가돌리늄 조영제 알레르기로 인해 이차적으로 MRI를 받을 수 없음.
14. 연구 및 후속 절차를 준수할 수 없음.

15. 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 항인지질 증후군과 관련된 혈관 혈전증을 포함하나 이에 국한되지 않는 자가면역 질환의 병력,

    베게너 육아종증, 쇼그렌 증후군, 벨 마비, 길랭-바레 증후군, 다발성 경화증, 자가면역 갑상선 질환, 혈관염 또는 사구체신염(다음은 예외임):

    • 안정적인 용량의 갑상선 대체 호르몬에 대한 자가면역 갑상선기능저하증의 병력이 있는 환자가 적합할 수 있습니다.
    • 안정적인 인슐린 요법으로 조절된 제1형 당뇨병 환자는 자격이 될 수 있습니다.
    • 습진, 건선, 피부 증상만 있는 백반증의 만성 단순태선(예: 건선성 관절염 환자는 제외)이 있는 환자는 다음 조건을 충족하는 경우 허용됩니다.

    건선 환자는 안구 증상을 배제하기 위해 기본 안과 검사를 받아야 합니다.

    • 발진은 체표면적(BSA)의 10% 미만이어야 합니다. 질병은 기준선에서 잘 통제되고 낮은 효능의 국소 스테로이드(예: 하이드로코르티손 2.5%, 하이드로코르티손 부티레이트 0.1%, 플루시놀론 0.01%, 데소니드 0.05%, 아클로메타손 디프로피오네이트)만 필요합니다. 0.05%).
    • 지난 12개월 이내에 기저 질환의 급성 악화 없음(소랄렌 + 자외선 A 방사선[PUVA], 메토트렉세이트, 레티노이드, 생물학적 제제, 경구 칼시뉴린 억제제, 고효능 또는 경구 스테로이드가 필요하지 않음)

16. 특발성 폐 섬유증, 폐렴(약물 유도 포함), 조직화 폐렴(즉, 폐쇄세기관지염, 잠복성 조직화 폐렴 등)의 병력, 또는 다음을 제외하고 선별 흉부 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔에서 활동성 폐렴의 증거가 있는 경우

    -방사선 분야의 방사선 폐렴(섬유증) 병력은 허용됩니다.

17. 시험약의 사용을 금하거나 결과 해석에 영향을 미치거나 환자를 치료 합병증의 고위험에 놓이게 할 수 있는 질병 또는 상태에 대해 합리적으로 의심되는 모든 기타 질병, 대사 기능 장애, 신체 검사 소견 또는 임상 실험실 소견 .

18. 다음을 제외하고 HIV 감염 또는 활동성 B형 간염(만성 또는 급성) 또는 C형 간염 감염 병력:

    • 과거 또는 해결된 B형 간염 감염 환자(B형 간염 표면 항원[HBsAg] 검사 음성 및 항-HBc[B형 간염 핵심 항원에 대한 항체] 항체 검사 양성으로 정의)이 자격이 있습니다.
    • C형 간염 바이러스(HCV) 항체에 대해 양성인 환자는 중합효소 연쇄 반응(PCR)이 HCV RNA에 대해 음성인 경우에만 적격입니다.
19. 활동성 결핵.
20. 감염, 균혈증 또는 중증 폐렴의 합병증으로 인한 입원을 포함하되 이에 국한되지 않는 주기 1, 1일 전 4주 이내의 중증 감염
21. 주기 1, 1일 전 2주 이내에 감염의 징후 또는 증상.

22. 다음을 제외하고 주기 1, 1일 전 2주 이내에 경구 또는 IV 항생제를 투여받았습니다.

    - 예방적 항생제(요로감염증, 만성폐쇄성폐질환 예방 등)를 투여받는 환자가 대상이다.

23. 주기 1, 1일 전 4주 이내에 약독화 생백신 투여 또는 그러한 약독화 생백신이 연구 기간 동안 필요할 것으로 예상되는 경우

    - 인플루엔자 예방접종은 인플루엔자 계절(대략 10월~3월)에만 접종해야 합니다. 환자는 주기 1, 1일 이전 4주 이내에 또는 연구 중 어느 때라도 그리고 니볼루맙의 마지막 투여 후 적어도 5개월 후에 약독화 생 인플루엔자 백신(예: FluMist)을 투여받지 않아야 합니다.

24. 주기 1, 1일 전 5년 이내에 연구 중인 질병 이외의 악성 종양, 전이 또는 사망의 위험이 무시할 수 있는 수준이고 예상되는 치료 결과가 있는 악성 종양(예: 적절하게 치료된 자궁경부 상피내암, 기저 또는 편평 세포 피부암, 치료 목적으로 외과적으로 치료된 국소 전립선암 또는 치료 목적으로 외과적으로 치료된 관 암종) 또는 표준 치료 관리(예: 만성 림프구성 백혈병 Rai 0기, Gleason을 동반한 전립선암)에 따라 능동 감시를 받고 있는 경우 점수

    ≤ 6, 전립선 특이 항원[PSA] ≤ 10mg/mL 등).

25. 12주 미만의 기대 수명