고위험, 임상 2기 피부 흑색종에서 신보강 렐라틀리맙 및 니볼루맙의 2상 임상 시험 (Neo ReNi II)

2기 흑색종의 발병률은 질병의 후기 단계보다 상당히 높지만, 2기 환자는 이후에 전이성 질환이 발생하고 사망하는 전체 환자의 약 50%를 차지합니다. II기 흑색종은 결절, 위성 또는 원격 전이의 임상적 증거 없이 1.0mm보다 큰 브레슬로우 두께를 가집니다. 병리학적 병기 결정은 모든 >T1 흑색종의 N 분류에 필요한 감시 림프절 생검(SNB) 및 림프 매핑 후 지역 노드 유역의 평가를 필요로 합니다. III기 질환에 비해 IIB기 및 IIC기는 IIIA기 흑색종보다 예후가 더 나쁩니다. IIC기는 IIIB기와 동일한 나쁜 예후를 공유합니다.

글로벌 관리 지침은 흑색종의 진단을 확인하고 종양의 병리학적 병기를 결정하기 위한 초기 진단 생검의 중요성을 강조합니다. 초기 절제 생검의 조직학적 평가에 의해 진단 및 Breslow 두께 및 기타 특징이 확립된 후, 원발성 피부 흑색종의 결정적인 관리는 주변 피부 및 피하 조직의 안전 여유가 있는 외과적 절제로 구성됩니다. 전초 림프절 생검(SNB)은 ≥ 1 mm 두께의 흑색종(궤양이 있거나 다른 고위험 특징인 경우 ≥ 0.8 mm)에 대해 고려되어야 하며, 이 경우 림프신티그라피는 원발성 흑색종 부위의 더 넓은 절제 직전에 수행되어야 합니다.

동등한 위험에도 불구하고, IIB/C기 흑색종에 대한 현재 치료 표준은 관찰 전용이지만, 이 단계에서 보조 약물 요법을 조사한 최근 연구 결과를 고려할 때 변경될 것으로 예상됩니다. 중요한 것은 전신 보조 요법이 IIIB기/C/D기 질환의 표준입니다. II기 질환 환자가 흑색종 관련 사망률에 가장 큰 인구를 기여하지만, 현재 치료 지침에 따르면 이러한 환자는 보조 설정에서 치료할 가능성이 적은 인구를 나타내며 신보조 설정에서 대표성이 없습니다.

IIA기 질환(궤양이 없는 종양 두께 >2-4mm[T3a] 또는 궤양이 있는 두께 >1-2mm[T2b])의 재발 위험이 낮은 환자는 수술만으로 완치될 확률이 높습니다. . 그러나 IIA기의 5년 흑색종 특이 생존율(MSS)은 94%로 IIIB기의 93%와 비슷합니다. IIIA 기 질환 환자는 IIC 기 질환 환자보다 예후가 더 좋습니다. 고위험 단계 IIB/C 질환으로 진단된 환자는 각각 궤양이 있는 > 2.0mm 및 궤양이 있거나 없는 > 4.0mm의 더 두꺼운 흑색종을 가집니다. 이 환자들은 원발성 종양이 완전히 절제된 후 질병 재발을 예방하기 위한 효과적인 전신 보조 요법에 대한 명확한 증거가 없기 때문에 충족되지 않은 임상 관리 요구가 있습니다. 이는 이러한 환자에 대한 현재 표준 치료입니다. IIB기 진단을 받은 환자의 약 15~20%와 IIC기 흑색종 진단을 받은 환자의 30%는 24개월에 흑색종이 재발합니다. 수술적 절제 후 5년 이내에 IIB기 환자의 약 25%와 IIC기 환자의 40%에서 질병이 재발합니다. IIB기 및 IIC기 흑색종 환자 중 국소 재발은 각각 19% 및 11%에서 발생합니다. 45%와 58%는 국소 재발을 경험하고 44%와 39%는 원격 재발을 경험합니다.

국소 질환 및 궤양이 있는 2.0mm 미만의 원발성 종양(T2b) 또는 궤양이 없는 >2.0~4.0mm의 원발성 종양(T3a)이 있는 환자는 IIA기 흑색종으로 분류됩니다. 이러한 환자 중 일부는 재발 위험이 높으며 보조 치료를 통해 혜택을 볼 수 있습니다. Melanoma Institute Australia는 이 추가 고위험 집단을 선택하는 데 사용될 위험 예측 도구를 개발했습니다(즉, 5년에 ≥ 20% 재발로 예측되는 사람들, melanomarisk.org.au). 고위험군은 다음 변수를 사용하여 식별됩니다: 유사분열 비율, (수) 궤양의 존재(예/아니오), Breslow 두께(mm), 림프혈관 침범(존재 vs. 부재), SNB 상태(음성 vs 알려지지 않음) , 종양 침윤 림프구(TIL)의 존재, 연령(연령) 및 성별(남성 대 여성).

효능이 잘 확립된 보다 발전된 환경에서 2기 질병의 환경으로 면역 요법을 이동시키는 개념은 보조 환경에서 이러한 제제의 문서화된 안전성 및 효능 데이터에 의해 잘 뒷받침됩니다. 2기 질병 초기에 전신 치료를 도입하는 것이 장기적인 결과를 개선하는 데 핵심이지만, 잠재적인 면역 관련 독성을 감안할 때 가장 위험한 환자를 식별하고 위험/이득 비율을 관리하기 위해서는 위험 계층화가 필요합니다.

흑색종(및 기타 여러 고형 종양)에서 신보강 요법(NAT)은 다양한 디자인을 활용하는 다양한 치료 개입을 연구하는 수많은 완료되고 진행 중인 임상시험을 통해 활발한 조사 영역입니다. 선행 면역요법 및 표적 요법은 3기 흑색종의 병리학적 반응자에 대해 높은 무재발 생존율(2년 RFS >95%)을 초래합니다. 후속 관리는 요법에 대한 신보강 반응을 기반으로 개인화될 수 있으며 병리학적 반응이 없는 사람들의 저항 메커니즘 분석을 위해 많은 양의 조직을 안전하게 제공합니다. 신보조제 플랫폼은 또한 3상 시험으로 진행하기 위한 결정을 알리는 새로운 약물 조합의 신속한 테스트를 허용합니다.

3기 흑색종과 유사한 결과, Keynote-716의 결과, 3기 질병에 대한 신보강 면역요법 임상시험의 긍정적인 결과를 고려할 때 IIB/C 흑색종에 신보조 요법을 도입하는 것은 2회 용량의 치료로 결과를 개선할 수 있는 기회입니다 4 몇 주 간격으로. 면역 요법에 대한 병리학적 반응은 위험 계층화 및 환자가 보조 요법으로부터 혜택을 받을 수 있는 식별에 도움이 될 수 있습니다. 치료에 대한 병리학적 반응은 절제된 표본에 남아 있는 생존 가능한 종양 조직의 양으로 측정됩니다. International Neoadjuvant Melanoma Consortium 기준에 따라 완전한 병리학적 반응(pCR)은 잔여 생존 가능한 종양 세포의 완전한 부재로 입증됩니다. 가까운 pCR은 50% 종양 세포입니다.

별개의 체크포인트 억제제인 ​​렐라틀리맙 및 니볼루맙을 사용한 이중 체크포인트 억제는 뮤린 동계 종양 모델에서 항체 단독의 효과보다 더 큰 강화된 T-세포 이펙터 기능을 초래합니다. 항-LAG-3이 항-PD-1과 상승 작용하는 능력은 조합된 LAG-3 및 PD-1 차단의 유용성을 지원합니다. 항-PD-1은 이미 여러 인간 악성 종양에서 강력한 항종양 활성을 입증했으며, 항-PD-1과 병용 투여 시 LAG-3가 항종양 반응을 강화하고 잠재적으로 범위를 넓힐 것으로 예상됩니다. 허용 가능한 안전성 프로필을 가진 항-PD-1 치료에 반응하는 종양의 비율.

고위험 IIA기 및 IIB/C기 절제 흑색종은 특히 전신 재발의 경우 재발 후 생존에 극적으로 영향을 미치는 국소, 결절 또는 전신 재발의 가능성으로 인해 충족되지 않은 수요가 높은 집단을 나타냅니다. IIB/IIC 기 질환 환자는 두껍거나 궤양성 원발성 흑색종을 가지며, 10년 전체 생존율(OS)은 각각 82% 및 75%이며, 이는 IIIA기 및 IIIB기 흑색종(88% 및 77%)에서 관찰되는 것과 유사합니다. 각기). 호주에서 AJCC(8판) IIB/C기 흑색종 진단을 받은 환자에게 현재 권장되는 치료 표준은 관찰입니다.

3기 및 진행성 흑색종 환자에서 니볼루맙 및 렐라틀리맙에 의해 입증된 강력한 임상 활성, 관리 가능한 안전성 프로파일, 일부 2IA기 및 2기의 완전한 외과적 절제 후 재발 위험이 높은 환자에 대한 표준 치료 부족 IIB/IIC 흑색종은 이 환자 집단에서 이 약물 조합의 추가 개발을 지원합니다.

RELATIVITY 047에서 nivolumab에 relatlimab을 추가하여 무진행생존(PFS)에서 나타난 개선과 III기 흑색종의 신보조제 치료에서 주요 병리학적 반응을 기반으로, 이 연구는 이 새로운 병용 면역요법(제1일 및 제294일)의 2회 용량에 대한 병리학적 반응을 조사할 것입니다. ) AJCC IIB기 및 IIC 흑색종 환자(즉, 원발성 흑색종의 생검 및 임상적으로 음성인 [CT 및 초음파 스캔 평가] 국부 림프절 분지(들)에 기초한 II기. Melanoma Institute Australia의 위험 예측 도구는 보조 치료가 필요한 AJCC IIA기 흑색종 환자(즉, 5년에 20% 이상의 재발이 예상되는 환자(melanomarisk.org.au))에서 추가 고위험군을 선택하는 데 사용됩니다. .

Neoadjuvant 치료는 6주에 센티넬 림프절 생검과 원발성 병변의 완전한 외과적 절제로 이어질 것입니다. pCR 또는 pCR에 근접한 환자는 감시만 받게 됩니다. 나머지 환자들은 11주기(전체 총 13주기) 동안 4주마다 relatlimab 160mg 및 nivolumab 480mg으로 보조 치료를 받게 됩니다. 약물에 대한 잠재적 예측인자 또는 반응을 확인하고 재발의 잠재적 바이오마커를 확인하기 위해 기준선 및 6주차에 수집된 조직, 혈액 및 대변 샘플에 대해 중개 연구를 수행할 것입니다. 종양 및 체액 생검 샘플을 사용한 전신 요법에 대한 내성 메커니즘에 대한 데이터는 보조 및 전이 환경 모두에서 내성을 예방하고 결과를 개선하는 혁신적인 치료 전략으로 이어질 수 있습니다. 환자는 10년 동안 재발 및 생존을 위해 추적 관찰될 것입니다.