혈액종양에 대한 내피세포 기능장애 및 결과 프로젝트 (EndoCDO-H)
혈액 신생물에 대한 내피 세포 기능 장애 및 결과 프로젝트(EndoCDO-H). 혈액종양 환자의 내피 기능 프로파일, 중재 유형 및 임상 결과에 관한 전향적 레지스트리 연구
내피는 순환하는 혈액에서 모든 조직을 분리하는 복잡한 생물학적 인터페이스로 구성된 내피 세포(EC)의 반투과성 단층입니다. 모든 항신생물 또는 면역 요법은 EC를 손상시키거나 기존의 내피 세포 기능 장애를 악화시킬 상당한 위험과 함께 내피층에 직접 도전합니다.
우리의 이전 연구에서 혈액학적 장애(예: 골수이형성 증후군과 COVID-19 환자가 설계되었습니다. 신규 및 기존 내피 취약성 마커와 내피 세포 기능 장애 또는 내피 활성화 및 스트레스 지수(EASIX)와 같은 손상의 마커도 정의, 검증되었으며 치료 관련 사망률 및 다양한 동종 및 CART에 대한 예후 역할을 합니다. - 특정 내피 합병증이 확립되었습니다. 그러나 내피 세포 생물학과 EASIX 및 기타 마커의 정확한 관계는 알려져 있지 않으며 추가 설명이 필요합니다.
주요 목표는 EASIX가 설하 현미경으로 시각화된 내피 글리코칼릭스의 국소적 또는 전신적 손실에 대한 유기체의 전신 반응을 나타내고 EASIX, 바이오마커 및 설하 및 (원근법에서) 직장-S상 모세혈관 베드의 생체 내 현미경을 다음과 같이 확립하는 것입니다. 항신생물 요법에 대한 반응의 예후 마커, 치료 관련 독성 및 사망률(TRM) 및 전체 생존(OS). 2차 목표에는 혈액 악성 종양 환자의 내피, 임상, 병리학 및 분자 특성에 대한 정보가 포함된 포괄적인 데이터베이스 생성과 혈액 악성 종양 환자의 내피 마커 분석을 위한 생물 표본 저장소 구축이 포함됩니다.
우리는 감소된 내피 glycocalyx 두께가 백혈구 및 혈소판과 내피 세포의 직접적인 상호 작용을 허용하여 세포 활성화(LDH 증가), 활성화 및 미세색전증으로 인한 혈소판 손실 및 신장 손상을 초래한다는 가설을 세웁니다. 첫 번째 전향적 분석으로 EASIX 및 혈청 내피 바이오마커가 설하 글리코칼릭스 두께와 상관관계가 있는지, 그리고 이러한 매개변수가 결합하여 alloSCT 및 CART를 포함한 항신생물 요법 후 결과를 예측하는지에 대한 질문에 답할 것입니다.
연구 개요
상태
상태
정황
정황
개입 / 치료
개입 / 치료
상세 설명
기능적 이질성은 내피 세포 시스템의 특징입니다. 입력-출력 장치로서의 EC의 가상 기능 정의는 혈압, 온도, pH 및 산소 압력, 혈청 인자와 같은 다양한 문제에 대한 직접적인 응답자로서의 역할을 강조합니다. 조직 관류의 항상성을 유지하는 것은 대체 보체 경로, 응고 인자, 사이토카인, 활성화된 혈소판, 백혈구 및 때때로 감염 인자에 의해 제공되는 자극에 지속적으로 노출되는 EC의 중요한 기능입니다. 공간과 시간에 따른 분포로 인해 거의 두 개의 EC가 동일한 입력 신호 세트에 노출되지 않습니다 8. 더욱이, 확률적 또는 상속 가능한 이질적인 DNA 메틸화 패턴은 겉보기에 "균질한" 성숙한 EC 집단의 기능적 변동성을 더합니다. 따라서 EC의 조직 특정 스트레스 반응은 전신 EC 기능 장애(예: 칼시뉴린 억제제, 바이러스, TBI 등으로 인해), 미세혈관병증은 개별 환자에서 국소적으로 발생합니다. 이 기능적 이질성은 alloSCT 및 CART 주입을 포함한 혈액학적 항신생물 요법 후 내피 합병증에 대한 임상 진단 기준을 정의하려는 모든 시도에서 고려되어야 합니다.
지난 몇 년 동안 우리 그룹은 alloSCT 및 CART 주입 전에 그리고 혈액학적 장애가 있는 환자의 초기 진단에 이미 존재하는 "내피 취약성" 및 "내피 세포 기능 장애"의 개념을 개발했습니다. 골수이형성 증후군뿐만 아니라 COVID-19 환자에서도 발생합니다. 우리는 새롭고 기존의 내피 취약성 마커를 정의하고 검증했습니다(예: THBD(트롬보모듈린) 및 CD40 리간드의 단일 뉴클레오티드 다형성; 안지오포이에틴-2의 혈청 수준, 혈청 질산염, 비대칭 디메틸-아르기닌(ADMA), 테스토스테론 결핍, 인터루킨-18), 및 내피 세포 기능 장애 또는 손상의 마커(예: 종양형성억제제(ST)-2, 인터류킨-18, 인슐린 유사 성장 인자 1(IGF1), CXCL8), 우리는 치료 관련 사망률 및 다양한 동종 및 CART-에 대한 예후 마커로서의 역할을 확립했습니다. 특정 내피 합병증.
EC의 이질성은 내피 유래 및 내피 특이 적 예후 인자 그룹 내에서 글로벌 일대일 마커가 발견되지 않은 이유를 설명합니다. 따라서 우리는 내피 기능 장애에 대한 유기체의 반응을 나타내는 마커로서 내피 활성화 및 스트레스 지수인 EASIX를 개발했습니다. EASIX는 alloSCT 후 가장 심각한 내피 합병증, 즉 이식 관련 혈전성 미세혈관병증(TAM)이 시작될 때 관찰되는 기본 실험실 매개변수(LDH*크레아티닌/혈소판)의 상호 작용을 나타냅니다. EASIX는 IL18, ANG2 및 IGF1과 같은 내피 혈청 마커와 상관 관계가 있으며 COVID-19를 포함한 다양한 임상 환경에서 결과를 예측했습니다. 그러나 EASIX와 내피 세포 생물학의 정확한 관계는 추가 설명이 필요합니다. 우리는 감소된 내피 glycocalyx 두께가 백혈구 및 혈소판과 내피 세포의 직접적인 상호 작용을 허용하여 세포 활성화(LDH 증가), 활성화 및 미세색전증으로 인한 혈소판 손실 및 신장 손상을 초래한다는 가설을 세웁니다.
따라서 주요 관심 영역은 다음과 같습니다.
- 생체 내 현미경 검사, ECHO 심전도, EASIX, 체중, ST2, ANG2, IL18, IL8, sCD141, 히알루로난을 포함하되 이에 국한되지 않는 내피 혈청 마커를 포함하는 새로운 요법 전, 도중 및 후에 내피 매개변수의 포괄적인 수집 및 상호 상관 , Syndecan-1, CXCL9, 렙틴, 아디포넥틴, 테스토스테론 등.
- EASIX와 글리코칼릭스 두께 및 모세관 층의 생체내 현미경에 의해 측정된 모세관 흐름의 상관관계.
- 패혈증, 패혈성 쇼크, 대식세포 활성화 증후군, 정맥 폐쇄성 질환 / 정현파 폐쇄 증후군(SOS/VOD), 혈전성 미세혈관병증, 특발성 폐렴 증후군(IPS), 신생물딸림 증후군, 생착 증후군, 지속적인 장 염증, 악액질 등.
- 새로운 예후 및 예측 내피 매개변수를 식별하기 위해 게놈, 전사체, 후성유전체 및 단백질 "경관" 데이터뿐만 아니라 혈액 질환 아형의 표면 항원 발현을 포함하여 혈액 종양 환자의 포괄적인 생물학적 표본 및 정보의 체계적 수집 및 평가 뿐만 아니라 내피를 보호하는 표적 치료 개입을 위한 진입점.
- 결과 및 내피 합병증에 대한 내피 매개변수의 다변량 예측 분석.
위의 과제는 희귀 치료 관련 합병증 및 희귀 암 개체에 대한 관련 질문에 답할 수 있는 충분한 인구 규모의 등록 연구를 통해 이상적으로 충족됩니다.
목표는 체내 현미경, EASIX 및 혈청 내피 마커에 중점을 두고 혈액 질환 환자의 혈청, 혈액 세포 및 골수 샘플의 체계적이고 포괄적인 임상 데이터 수집 및 종단적 뱅킹을 다루는 레지스트리 연구를 설정하는 것입니다.
이 리소스는 혈액 신생물의 내피, 임상 및 종양-생물학적 매개변수 사이의 관계에 대한 환자 중심의 조사에 박차를 가하고 잘 이해되지 않고 치료하기 어려운 하위 집합에서 내피 시스템을 보호하는 새롭고 지지적인 치료 접근법의 토대를 마련할 것입니다.
첫 번째 전향적 분석으로 EASIX 및 혈청 내피 바이오마커가 설하 글리코칼릭스 두께와 상관관계가 있는지, 그리고 이러한 매개변수가 결합하여 alloSCT 및 CART를 포함한 항신생물 요법 후 결과를 예측하는지에 대한 질문에 답할 것입니다.
연구 유형
연구 유형
등록 (추정된)
등록
연락처 및 위치
연구 연락처
연구 연락처
- 이름: Prof. Dr. Thomas Luft
- 전화번호: +49 06221/56 8030
- 이메일: Thomas.Luft@med.uni-heidelbe
연구 장소
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Baden-Württemberg
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Heidelberg, Baden-Württemberg, 독일, 69120
- 모병
- Department of Internal Medicine V, Heidelberg University Hospital
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연락하다:
- Thomas Luft, MD
- 전화번호: +49 6221 568001
- 이메일: thomas.luft@med.uni-heidelberg.de
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연락하다:
- Richard F Schlenk, MD
- 전화번호: +49 6221 566228
- 이메일: richard.schlenk@nct-heidelberg.de
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참여기준
자격 기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
샘플링 방법
연구 인구
설명
포함 기준:
- WHO 조혈 및 림프 조직 종양 분류에 따른 혈액 신생물의 의심되거나 입증된 진단;
- 연령 ≥18세;
- 레지스트리의 특성 및 개별 결과를 이해하는 능력
- 서면 동의서
- 신체적 또는 정신적으로 동의할 수 있는 피험자.
제외 기준:
- 서면 동의서를 제공하는 능력을 방해하는 심각한 신경학적 또는 정신과적 장애.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 관찰 모델: 보병대
- 시간 관점: 유망한
그룹/코호트 수
코호트 및 개입
그룹/코호트그룹/코호트 |
개입 / 치료개입 / 치료 |
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연구 대상 그룹
참여 센터에서 새로 진단되었거나 기존 혈액 종양이 있는 모든 환자는 EndoCDO-H에 등록됩니다.
포함하기 전에 환자는 서면 동의서를 제공해야 합니다.
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세로 현미경 데이터 수집을 위해, Glycocheck 현미경을 사용한 설하 생체 내 현미경 검사는 다음 시점에서 수행됩니다: 동종이계 조혈모세포이식 또는 CAR T 세포 요법의 (D)-28일 사이의 2-3 x 및 컨디셔닝 요법 시작 전 , D2-D14 사이에 한 번, D15-28 사이에 한 번, D30-D100 사이에 한 번 그리고 동종이계 조혈모세포이식 또는 CAR T 세포 요법 후 급성 GvHD, TMA, 패혈증, VOD 및 IPS와 같은 내피 합병증이 시작될 때.
설하 현미경 검사는 15-30분이 소요되며 설하 온도 측정과 유사합니다.
이를 위해 끝에 현미경이 달린 직경 약 1cm의 튜브를 입과 혀 아래에 삽입하여 내피 구조(작은 모세혈관을 통한 혈류)를 측정합니다.
생물학적 샘플은 하이델베르크 대학 병원 내과 V의 설립된 바이오뱅크 내에서 수집 및 처리됩니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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전반적인 생존
기간: 관찰기간 10년
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마지막 후속 조치에서 생존에 대한 정보에 입각한 동의 날짜 또는 사망 사이의 기간
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관찰기간 10년
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2차 결과 측정
2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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부작용
기간: 관찰기간 10년
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CTC AE 버전 5.0에 따라 측정된 독성
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관찰기간 10년
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치료 적응
기간: 관찰기간 10년
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선량 강도 감소
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관찰기간 10년
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내피 glycocalyx
기간: 관찰기간 10년
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설하 현미경으로 측정한 내피 glycocalyx
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관찰기간 10년
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공동 작업자 및 조사자
수사관
수사관
- 수석 연구원: Prof. Dr. Thomas Luft, Heidelberg University
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Luft T, Dreger P, Radujkovic A. Endothelial cell dysfunction: a key determinant for the outcome of allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2021 Oct;56(10):2326-2335. doi: 10.1038/s41409-021-01390-y. Epub 2021 Jul 12.
- Luft T, Wendtner CM, Kosely F, Radujkovic A, Benner A, Korell F, Kihm L, Bauer MF, Dreger P, Merle U. EASIX for Prediction of Outcome in Hospitalized SARS-CoV-2 Infected Patients. Front Immunol. 2021 Jun 23;12:634416. doi: 10.3389/fimmu.2021.634416. eCollection 2021.
- Luft T, Benner A, Jodele S, Dandoy CE, Storb R, Gooley T, Sandmaier BM, Becker N, Radujkovic A, Dreger P, Penack O. EASIX in patients with acute graft-versus-host disease: a retrospective cohort analysis. Lancet Haematol. 2017 Sep;4(9):e414-e423. doi: 10.1016/S2352-3026(17)30108-4. Epub 2017 Jul 18.
- Luft T, Benner A, Terzer T, Jodele S, Dandoy CE, Storb R, Kordelas L, Beelen D, Gooley T, Sandmaier BM, Sorror M, Zeisbrich M, Radujkovic A, Dreger P, Penack O. EASIX and mortality after allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2020 Mar;55(3):553-561. doi: 10.1038/s41409-019-0703-1. Epub 2019 Sep 26.
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연구 시작
기본 완료 (추정된)
기본 완료
연구 완료 (추정된)
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미국 FDA 규제 의약품 연구
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