당뇨병의 섬 동종이식에 대한 내성

포함 기준:

• 주로 베타세포부전 매개 제2형 당뇨병(PBF-T2D)과 양립할 수 있는 임상력, 질병 발병 연령은 31~60세, 진단부터 인슐린 사용까지 5년 미만, 5년 이상 인슐린 의존성 등록 시간
• 1.0ng/mL 미만의 IV 아르기닌에 대한 급성 C-펩타이드 반응으로 표시되는 낮은 섬 베타 세포 질량
• 경구용 C-펩타이드 최소 모델을 사용하여 혼합 식사 내성 테스트 중에 측정된 혈장 포도당 및 C-펩타이드 농도로부터 추정된 β-세포 반응성 지수 ≤10 x10e-9 min-1로 정의된 낮은 섬 β-세포 기능
• 경구 최소 모델을 사용하여 MMTT 동안 측정된 혈장 포도당 및 인슐린 농도로부터 pmol/L당 SI ≥10 x10e-5 dL/kg/min으로 정의된 부분적으로 보존된 인슐린 민감도.

• 당뇨병의 자가면역 병인이 없음(제1형 당뇨병, 성인의 후기 자가면역 당뇨병, 중증 자가면역 당뇨병)은 다음 세 가지 기준을 충족함으로써 제시됩니다.

  1. T1D 진단을 받은 1촌 친척이 없습니다.
  2. 검출 가능한 섬세포 항체(ICA)가 없고 GADA, IA-2A 및 ZnT8A 섬 자가항체가 없습니다(양성 IAA만으로는 인슐린 치료를 받은 개체에서 당뇨병의 자가면역 병인을 나타내지 않습니다).
  3. 낮은 제1형 당뇨병 유전 위험 점수 2(GRS2) <8
• CGM 장치를 사용하여 한 달에 약 10일 동안 최소 70%의 시간을 사용하고 3회 이상의 인슐린 주사를 투여하는 연속 혈당 모니터링(CGM)을 포함하여 혈당 값을 자가 모니터링하는 것으로 정의되는 집중적인 당뇨병 관리에 참여 매일 또는 인슐린 펌프 요법. 이러한 관리는 연구 등록 전 12개월 동안 최소 3번의 임상 평가를 받은 내분비학자의 지시에 따라 이루어져야 합니다.

• 집중적인 당뇨병 관리, 환자 순응도, 환자 및 질병 요인 고려에도 불구하고 혈당 목표(ADA 2023)를 충족하지 못하는 경우는 다음 기준 중 하나를 충족하는 것으로 나타납니다.

  • HbA1c 수준 <8.0%에 도달하고 유지하는 것이 불가능합니다.
  • >1.0% 지출 없이 지난 12개월 동안 HbA1c 수준 <7.0%를 달성하고 유지할 수 없음 2단계 저혈당 상태이거나 심각한 저혈당 증상을 경험하고 있는 경우입니다.
  • 지난 12개월 동안 설명할 수 없는 중증 저혈당 사건(제3자의 치료를 위해 적극적인 개입이 필요한 신경혈당감소증으로 정의됨)(Seaquist 2013) 또는 설명할 수 없는 재발성 레벨 2 저혈당증(<54mg/dL)의 패턴이 최소 1회 이상 있거나 >8.0% 시간 동안 레벨 1 저혈당증(<70mg/dL), 또는 스크리닝 기간 동안 >2.0% 시간 동안 레벨 2 저혈당증이 기록되었습니다.
  • 주간(오전 06:00 ~ 오후 11:59) 혈당 시간 범위(70-180mg/dL), ≤50%
  • 주간(오전 6시부터 오후 11시 59분) 범위 초과 혈당 시간 >250mg/dL, ≥10%
  • 주간(오전 6시부터 오후 11시 59분까지) 불안정 지수 점수, 평균 혈당 변동 폭(MAGE) 또는 CGM에서 파생된 포도당 변동 계수(CV)로 정의된 혈당의 넓은 변동을 특징으로 하는 현저한 혈당 불안정성 참조 T2D 코호트의 75번째 백분위수
• 영어에 능통합니다.
• 정신적으로 안정되어 있으며 연구 프로토콜의 절차를 준수할 수 있습니다.
• 연구 적격성을 심사하기 전 최소 4주 동안 CGM을 지속적으로 사용합니다.
• 이식 전 스크리닝 기간 동안 최소 20일 연속, 이식 직후 최소 14일 연속, 그 후 매 3개월마다 연구에서 제공한 전문 CGM 시스템을 사용하고 이식 후 연구 전체에 걸쳐 70% 이상의 데이터를 얻을 의향이 있습니다. 연구 기간 동안 시스템 요구 사항을 준수하려는 의지와 지침을 따릅니다.
• 학습 일지의 일일 항목을 준수할 의지와 능력이 있습니다. 피험자는 2차 방문과 3차 방문 사이에 일지의 일일 항목을 준수함을 입증해야 합니다.
• 모든 예정된 방문, 치료 계획, 실험실 테스트, 손가락 채혈 혈당 모니터링 및 기타 연구 절차를 준수할 의지와 능력이 있습니다.
• 피험자에게 임상시험의 모든 측면에 대한 정보를 제공했음을 나타내는 서면 동의서를 제공할 수 있는 능력.

제외 기준:

• 체중 80kg 이상 또는 체질량지수(BMI) >30kg/m2
• 인슐린 요구량 >0.8 단위/kg/일 또는 <15 U/일.
• MMTT 후 120분에 소변 C-펩타이드 크레아티닌 비율 검사 ≥0.6 nmol/mmol
• HbA1c >9.0%.
• 등록 전 1년에 당뇨병성 케톤산증이 1회 이상 발생한 상당한 혈당 조절 장애가 있는 피험자.
• 치료되지 않거나 불안정한 증식성 당뇨병성 망막증.
• 발 궤양이나 절단의 존재 또는 병력.
• 심각한 말초 신경병증의 존재 또는 병력.
• MFI >500 HLA 항체 스크리닝을 통해 Luminex 단일 항원 비드(SAB) 분석을 사용하여 유세포 분석, 양성 교차 일치 또는 입증된 공여자 특이성을 갖는 항체의 존재 또는 이력에 의해 배경보다 높은 패널 반응성 항-HLA 항체의 존재 또는 이력이 확인됩니다. 대기자 명단에 있는 동안 정기적으로 반복됩니다.
• Luminex SAB 분석이나 유세포 분석 또는 보체 의존성 세포 독성(CDC) 교차 분석으로 검출된 공여자 특이적 항체의 존재 또는 이력.
• 기존의 기증자 HLA 특이적 기억 B 세포는 다클론 자극된 수용자 말초 혈액 림프구(PBL)의 배양 상층액에서 Luminex SAB 분석을 통해 기증자 특이적 HLA 항체에 의해 검출되었습니다.
• IFN-γ ELISpot은 기증자 패널에 대한 기존의 직접 또는 간접 경로 T 세포 감작을 나타냅니다(환자의 기준선 PBL을 사용하여 실제 기증자에 대한 분석으로 첫 번째 ADL 주입 후).
• 이전 섬 세포, 신장, 췌장 및/또는 다른 세포 또는 장기 이식.
• B형 간염, C형 간염, 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 인간 T세포 림프구성 바이러스(HTLV1 및 HTLV2) ​​또는 결핵을 포함한 활동성 감염의 존재 또는 병력. 활동성 감염에 대한 실험실 증거가 있는 피험자는 활동성 감염에 대한 임상적 증거가 없더라도 제외됩니다. 경미한 피부 및 손톱 곰팡이 감염이 있는 피험자는 제외되지 않습니다.
• 면역글로불린 G(IgG) 측정을 통한 엡스타인-바 바이러스(EBV) 음성 검사.
• IgG 측정을 통한 거대세포바이러스(CMV) 음성 검사.
• 등록 전 1년 이내에 침습성 아스페르길루스, 히스토플라스마증 또는 콕시듐증 감염.
• 완전히 절제된 피부의 편평상피암 또는 기저세포암종을 제외한 모든 악성종양의 병력.
• 악성 종양이 제외되지 않는 한 전립선 특이 항원(PSA)이 4보다 높은 남성 피험자.
• 혈압: SPP >160mmHg 또는 DPB >100mmHg. 2개 이하의 항고혈압제를 사용하여 고혈압이 잘 조절된 피험자는 제외되지 않습니다.
• 만성 신장 질환 역학 협력(CKD-EPI) 방정식을 사용한 추정 사구체 여과율(GFR, <80 mL/min/1.73) m2. 계산된 GFR이 70mL/분/1.73 미만인 엄격한 채식주의자 및 완전 채식주의자 m2는 제외됩니다. 절대(원시) GFR 값은 신체 표면적이 1.73m2보다 큰 대상에 사용됩니다.
• 기준선 Hb가 정상 하한보다 낮습니다. 림프구 감소증(<1,000/μL), 호중구 감소증(<1,500/μL) 또는 혈소판 감소증(혈소판 <100,000/μL). 연구자가 추가 위험이 없다고 판단하고 혈액 전문의로부터 허가를 받은 경우 림프구감소증이 있는 피험자는 허용됩니다.
• 지난 9개월 동안 수혈 또는 적혈구생성인자를 받은 피험자는 연구 참여 과정에서 적혈구 수혈 또는 적혈구생성인자를 받을 계획이거나 적혈구 전환율을 변화시키는 상태(지중해 빈혈 또는 빈혈 등)를 앓고 있는 피험자입니다.
• 제V 인자 돌연변이 또는 기타 알려진 응고항진 상태의 증거
• 이식 후 장기 항응고제 치료(예: 와파린 또는 직접 경구 항응고제)가 필요한 모든 응고병증 또는 의학적 상태(예: 판막 또는 비판막 심방세동)(저용량 아스피린 치료[325mg PO]는 허용됨) 또는 국제 표준화 비율(INR) >1.5. 플라빅스의 사용은 췌도 이식 시 소형 개복술과 병행해서만 허용됩니다.
• 약물 치료에도 불구하고 고지혈증(공복 시 저밀도 지단백(LDL) 콜레스테롤 >130 mg/dL, 치료 여부와 상관없이, 및/또는 공복 중성지방 >200 mg/dL).

• 다음 중 하나의 조건을 특징으로 하는 심각한 동반 심장 질환:

  • 최근 심근경색(지난 6개월 이내).
  • 지난 1년 이내의 기능적 심장 검사에서 허혈의 증거가 있습니다.
  • 좌심실 박출률 <50%.
  • 의학적 관리, 수리 또는 인공 판막으로 교체가 필요한 심각한 판막 질환입니다.
• 연구 시작 시 간 기능 검사가 지속적으로 상승합니다. AST, ALT, ALP가 정상 상한치의 1.5배를 초과하거나 총 빌리루빈이 1.2mg/dL을 초과하는 지속적인 AST, ALT, ALP는 대상에서 제외됩니다.
• 문맥 고혈압.
• 증상이 있는 담낭결석증.
• 활동성 또는 만성 췌장염.
• 증상이 있는 소화성 궤양 질환.
• 심각하고 지속적인 설사, 구토 또는 경구 약물 흡수 능력을 잠재적으로 방해할 수 있는 기타 위장 장애.
• 조절되지 않거나 치료되지 않은 갑상선 질환 또는 부신 기능 부전. 치료된 자가면역 갑상선 기능 저하증이 있는 피험자는 최소 6개월 동안 안정적인 치료를 받는 경우 허용됩니다.
• 생리적 대체 목적으로만 매일 5mg 이하의 프레드니손을 사용하거나 동등한 용량의 하이드로코르티손을 사용하는 경우를 제외하고 전신 스테로이드의 만성 사용이 필요한 의학적 상태에 대한 치료를 받고 있는 경우.
• 전신 효과가 있는 것으로 알려진 용량의 흡입 코르티코스테로이드로 치료합니다(예: >0.4mg/일 플루티카손).
• 등록 시 면역억제 요법으로 치료합니다.
• 등록 시 인슐린 이외의 당뇨병 치료제를 중단할 수 없습니다.
• 연구 기간 동안 CGM 정확도에 영향을 미치는 것으로 알려진 수산화요소 또는 기타 물질(예: 요산, 자일로스, 아세트아미노펜, L-DOPA)을 사용할 계획인 피험자.
• 등록 후 4주 이내에 임상시험용 제제를 사용합니다.
• 등록 후 2개월 이내에 약독화 생백신을 접종합니다.
• 여성 피험자의 경우: 임신 테스트 양성, 현재 모유 수유 중이거나 연구 기간 및 중단 후 4개월 동안 효과적인 피임법을 사용하지 않으려는 경우. 남성 피험자의 경우: 연구 기간 동안 또는 중단 후 4개월 이내에 출산할 의도가 있거나 효과적인 피임 방법을 사용하지 않으려는 경우. 45) 연구자가 판단할 때 안전한 임상시험 참여를 방해할 수 있는 모든 의학적 상태.