폐 이식 수술 전후 단계 중 항균 치료 약물 모니터링

1. 배경

   폐 이식(LUTX)은 말기 폐질환을 앓고 있는 일부 환자를 위한 치료 치료법입니다. 수혜자의 수술 전후 단계의 지속적인 최적화에도 불구하고 이환율과 사망률은 약 20%로 유지됩니다. 세균 감염은 이식 후 초기 사망의 주요 원인입니다.

   병원체의 기증자-수혜자 전염은 이식편 기능을 악화시키는 데 실제 역할을 합니다. LUTX 이전 기관지폐포 세척액(BAL)에서 박테리아 성장이 있는 기증자의 비율은 높습니다(36%). 또한, 집락이 없는 수혜자 중에서 양성 BAL이 있는 이식편을 받는 경우 기증자 유래 감염(DDI)이 발생할 위험이 있습니다. 거의 1/4의 사례에서는 수혜자가 이미 "체외에서 적절한" 항생제 치료를 받았음에도 불구하고 초기 이식 기능에 영향을 미쳤습니다. 이 시나리오에서, 수술 전후 항균 예방의 적절성은 기증자 유래 폐 또는 수술 부위 감염을 예방하는 데 중요한 역할을 할 수 있습니다.

   본 연구의 목적은 수술 직후 단계에서 이중 LUTX를 시행한 환자의 혈장 및 기관지폐포 세척액에서 가장 자주 사용되는 수술 전후 항균제(예: cefepime, meropenem 및 vancomycin)의 PK를 설명하는 것입니다.

2. 연구의 가설

연구의 가설은 LUTX 수혜자가 최적이 아닌 항균 용량에 노출되거나 러그 실질로의 항균 침투가 수술(기관지 문합 부재) 또는 과다염증 상태로 인해 변경된다는 것입니다.

연구의 목적은 일차 이중 LUTX를 받은 성인 환자에서 cefepime, meropenem 및 vancomycin의 PK를 설명하고 모델링하는 것입니다.

3가지 방법

전향적 관찰 단일 센터 약리학적 생물학적 비영리 연구.

3.1 1차 종점 1차 이중 폐 이식을 받은 성인 환자의 세페핌, 반코마이신 및 메로페넴의 PK/PD.

3.2 2차 종점

1. 폐 조직으로의 항균 침투를 정량화하기 위해 BAL 수액과 혈장 항생제 농도의 비율을 측정합니다.
2. LUTX 수혜자의 수술 전후 단계에서 항생제의 치료적 최적 이하 노출과 상관관계가 있는 임상 요인을 확인합니다.

3.3 설정 연구는 기관 ICU(일반 집중 치료실, E.Vecla)뿐만 아니라 흉부외과 및 폐렴실에서도 수행됩니다.

4가지 절차

연구 참여로 인해 표준 입대 프로토콜, 수술 절차 또는 마취 관리가 변경되지 않습니다.

4.1 의약품 관리

모든 환자는 표준 임상 관리에 따라 치료됩니다. 특히, 반코마이신, 세페핌 및 메로페넴은 담당 의사의 재량에 따라 약물 정보 전단지에 따라 국제 승인 및 이탈리아(Agenzia Italiana del Farmaco) 적응증에 따라 환자에게 제공됩니다.

특히:

• Cefepime은 수술 전후 예방을 위해 선택한 기관 분자를 나타냅니다. 수술 절개 전 2g의 부하용량을 투여하고 수술 중 4시간마다 반복 투여합니다. 심한 출혈(>1.5Lt)이 발생하거나 ECMO 지원이 필요할 때마다 1g 용량을 추가로 투여합니다. 수술 후 중환자실 입원시 6g/일의 연속주입을 시작하고 수술 후 3일째 시행한 BAL mPCR 결과에 따라 지속주입, 중단 또는 수정한다. 용량 조정은 매일 측정된 환자의 크레아티닌 청소율에 따라 담당 의사가 수행합니다.
• 반코마이신은 수술 ​​절개 전에 15mg/Kg 용량으로 투여되며 수술 내내 반복되지 않습니다. 기증자 또는 수혜자 BAL이 메티실린 내성 황색 포도상구균에 대해 양성 반응을 보일 때마다 반코마이신 치료는 25mg/kg 부하 용량으로 시작하고 20mg/kg을 지속적으로 주입합니다. 치료 의사는 일일 혈장 수준을 평가하고 이에 따라 용량 조정을 수행합니다.
• 메로페넴은 기증자 또는 수혜자의 BAL이 CTX-M 항균제 내성 메커니즘에 대해 양성 반응을 보일 때마다 시작됩니다. 메로페넴은 부하용량 2g을 투여한 후 하루 6g을 지속적으로 주입한다. 용량 조정은 매일 측정된 환자의 크레아티닌 청소율에 따라 담당 의사가 수행합니다.

4.2 연구 절차

중환자실 환자에게 입원하면 cefepime(6g/일)을 지속적으로 주입하기 시작합니다. 수술 직후 항균 혈장 수준을 측정하기 위해 4ml의 잔여 혈액 샘플(ICU에서 수행되는 일일 혈액 실험실 테스트에서 나온)을 수집합니다. 혈액 샘플은 4°C, 3000rpm에서 15분간 원심분리됩니다. 신원이 확인되지 않은 냉동 바이알에 수집된 혈장 샘플은 중환자실에 있는 냉장고에 -80°C로 보관됩니다. 동시에 환자 체중 측정, 동맥 및 정맥 혈액 가스 분석(폐내 션트 계산) 및 폐 역학(예: 정적 폐 순응도)가 수행됩니다.

마찬가지로 첫날 아침과 LUTX 후 72시간에 흉부외과 의사는 기관지 문합의 무결성을 확인하기 위해 기관지경 검사를 실시하고 신속하고 표준적인 미생물학적 검사를 위해 처리될 감시 BAL을 수행합니다. BAL을 수행할 때마다 BAL 항균 수준 측정을 위해 폐기 BAL 샘플 4mL를 수집합니다. BAL과 동시에, 항균 혈장 수준 측정을 위해 4ml의 잔여 혈액 샘플(ICU에서 수행되는 일일 혈액 실험실 테스트에서 나온)을 수집합니다. 혈액 샘플은 4°C, 3000rpm에서 15분간 원심분리됩니다. 신원이 확인되지 않은 냉동 바이알에 수집된 혈장 샘플은 중환자실에 있는 냉장고에 -80°C로 보관됩니다. 동시에 환자 체중 측정, 동맥 및 정맥 혈액 가스 분석(폐내 션트 계산) 및 폐 역학(예: 정적 폐 순응도)가 수행됩니다. 신장 기능(예: 중환자실에서 매일 측정되는 크레아티닌 청소율 및 배설된 요소 및 나트륨의 비율이 수집됩니다. LUTX 후 24시간 및 72시간에 일차 이식 기능 장애의 등급을 매기기 위해 임상 실습에 따라 수행된 흉부 X-레이가 수집됩니다.

요약하면, PK 연구를 수행하기 위해 총 12mL의 혈액과 8mL의 기관지폐포 세척액을 수집합니다. 해당 샘플은 협력 센터(Ospedale Luigi Sacco)로 전송되어 PK 연구를 위해 다음과 같이 분석됩니다.

• 혈액 샘플은 ICU 입원 시, LuTx 후 첫 번째 아침 및 LUTX 후 72시간에 수집됩니다. 각 혈액 샘플(4mL)을 원심분리하고 혈장 샘플을 분석할 때까지 -20°C에 보관합니다.
• 기관지폐포 세척 샘플은 LuTx 후 첫 번째 아침과 LUTX 후 72시간에만 수집됩니다. 각 BAL 샘플(4mL)은 원심분리되고, 상층액 샘플은 분석할 때까지 -20°C에 보관됩니다.

이에 따라 모집 기간이 끝나면 냉동보관된 검체를 협력센터(ASST Fatebenefratelli Sacco, University Hospital, Milan, Italy)로 배송하여 검사를 실시하게 됩니다. 항생제 농도는 초고성능 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법(LC-MS/MS)을 사용하여 측정됩니다. 메탄올, 아세토니트릴, 물과 0.1% 포름산 용액으로 침전 및 희석하여 정제한 후 1μL를 주입합니다. 크로마토그래피 분리는 역상 분석 컬럼(acuity UPLC BEH C18 1.70lm2.1%50mm; 워터스(이탈리아 밀라노) 정량화를 위해 분석은 ESI 양성 모드에서 수행됩니다. 이후, 기존 협업센터에서 진행했던 대로 PK 모델링을 진행하게 됩니다.