성인 뇌염(CBSinEncephalitis)에 대한 Calculus Bovis Sativus(CBS)의 효능 및 안전성

포함 기준:

• 피험자는 본 연구에 참여하기 위해 선별 시 다음 적격 기준을 충족해야 합니다.

1.1 모든 아형의 자가면역뇌염(이하 AE로 지칭함) 피험자의 포함 기준 1.1.1 피험자는 연구의 목적과 위험을 이해하고 사전 동의를 제공하며 국가 및 지역 개인 정보 보호 규정에 따라 기밀 건강 정보의 사용을 승인할 수 있습니다.

1.1.2. 종양이나 악성종양은 기준선 방문(무작위화) 전에 합리적으로 배제할 수 있으며, 흉선종, 기형종, 악성종양에 대한 선별검사 지침을 따라야 합니다.

1.1.3. 남성과 여성 모두 환영하며, 사전 동의를 제공할 당시의 연령은 18~80세(포함)입니다.

1.1.4. AE의 진단을 충족시키십시오(중국 자가면역 뇌염 진단 및 치료 전문가 합의 2022판에 따름): A. 임상 증상: 급성 또는 아급성 발병(<3개월), 다음 중 하나 이상의 신경학적 및 정신적 증상 또는 임상 증후군 .

• 에이. 변연계 증상: 최근 기억 상실, 간질 발작, 정신 및 행동 이상, 세 가지 증상 중 하나 이상.
• 비. 뇌염 증후군: 확산성 또는 다발성 뇌 손상의 임상적 발현.
• 기음. 기저핵 및/또는 간뇌/시상하부의 침범에 대한 임상적 징후.
• 디. 정신 장애이며, 정신과 전문의는 이것이 비기질적 질병에 해당하지 않는다고 믿습니다.

B. 보조 검사: 다음 보조 검사 소견 중 하나 이상 또는 관련 종양과 결합.

• 에이. 비정상적인 뇌척수액: 뇌척수액 백혈구 증가증(>5×106/L) 또는 뇌척수액 세포검사에서 림프구 염증이 나타나거나 특정 올리고클론 밴드가 양성입니다.
• 비. 신경영상 또는 전기생리학적 이상: MRI 변연계 T2 또는 FLAIR 이상 신호, 일측성 또는 양측성, 또는 T2 또는 FLAIR 이상 신호의 기타 영역(비특이적 백질 변화 및 뇌졸중 제외); 또는 PET 영상 변연계 과대사 변화, 또는 다발성 피질 및/또는 기저핵 과대사. 그림 1은 AE 환자의 전형적인 신경영상 증상을 보여줍니다. 국소 간질 또는 간질성 방전(측두엽 또는 측두엽 외부에 위치)으로 나타나는 비정상적인 뇌파 또는 확산 또는 다초점 서파 리듬. 항 NMDAR 뇌염이 있는 성인 환자의 경우 비정상적인 델타 브러시 파(극단 델타 브러시)는 종종 입원 기간 연장 및 예후 불량에 해당합니다.
• 기음. 소세포폐암과 결합된 변연계 뇌염, 난소 기형종과 결합된 항-NMDAR 뇌염과 같은 AE와 관련된 특정 유형의 종양.

C. 확인 실험: 양성 항뉴런 항체. NMDA-R, LGI-1, CASPR2, IgLON5, GABAA/BR, GlyR, AMPAR 및 축삭 단백질-3α 및 세포내 물질 항체 항-Hu, 항-Ma2, 항-CRMP5, 항-Yo, 항-이중 운반체 단백질 포함 , 안티 GAD 등

D. 다른 원인을 합리적으로 배제한다(합의서의 감별진단 항목 참조).

진단 기준: 가능한 AE 및 확인된 AE 포함:

1. 가능한 AE: A, B 및 D의 세 가지 진단 기준을 충족합니다.

2. 확인된 AE: A, B, C 및 D의 4가지 진단 기준을 충족합니다. 1.1.5. AE 증상은 무작위 배정 전 9개월 이하에 발생했습니다. 1.1.6. 피험자가 새로운 AE를 만나다

   - 신규 발병: NMDA-R 또는 LGI-1 AE가 있고 다음 기준을 충족하는 대상으로 정의됩니다.

   • 기준선에서 측정된 mRS 점수는 안정적이며(최소 24시간) ≥2점입니다.
   • 무작위 배정(기준선 방문) 전 6주 이내에 첫 번째 급성 1차 치료를 받았습니다.

   1.1.7. 모든 가임기 여성과 모든 남성은 연구 기간 동안 및 연구 치료제 마지막 투여 후 최소 30일 동안 피임을 사용해야 합니다. 또한 피험자는 연구 기간 동안 및 연구 치료제 마지막 투여 후 최소 30일 동안 정자 또는 난자를 기증해서는 안 됩니다.

   1.1.8. 기준선(방문 1) 전 30일 이내에 안정적인 신경학적 검사.

   1.2 NMDA-R AE 코호트에 대한 추가 포함 기준

   섹션 1.1에 설명된 기준 외에도 다음 기준을 모두 충족하는 피험자만 NMDA-R AE 코호트에 포함될 자격이 있었습니다.

   • 사전 동의 당시 연령 ≥ 18세
   • 환자 연령, 특정 부위 및 국가 기준에 따라 적절한 사전 동의
   • 의심되거나 확실한 NMDAR AE 진단은 다음과 같습니다.

   1.2.1. NMDAR 뇌염 의심은 다음 세 가지 기준이 모두 충족될 때 진단되었습니다. 1.2.1.1 다음 6가지 주요 증상 중 최소 4가지의 빠른 발병(3개월 미만):

   • 비정상적인(정신적) 행동 또는 인지 장애
   • 언어 장애(성급한 말투, 과언, 함구증)
   • 발작
   • 운동실조증, 운동이상증, 경직/비정상적 자세
   • 의식 수준 감소
   • 자율신경 기능 장애 또는 중앙 호흡 저하 1.2.1.2. 다음 실험실 결과 중 하나 이상:
   • 비정상적인 EEG(초점적이거나 분산된 느리거나 혼란스러운 활동, 간질 활동 또는 극단적인 델타 브러시)
   • 다혈구증가증 또는 올리고클론 밴드를 갖는 CSF 1.2.1.3. 다른 병인 및 기타 명확한 뇌염 증후군의 합리적인 배제: 예를 들어 비커스태프 뇌간 뇌염, 급성 파종성 뇌척수염, 하시모토 뇌병증, 중추신경계(CNS)의 원발성 혈관염, 라스무센 뇌염.

   참고: 기준 1.2.1.1의 위 세 가지 증상 그룹이 존재하고 전신 기형종이 동반되는 경우 의심되는 NMDAR 뇌염도 진단될 수 있습니다.

   1.2.2 확정 NMDAR 뇌염은 다음 세 가지 기준이 동시에 충족될 때 진단될 수 있습니다: 1.2.2.1. NMDAR 뇌염 의심에 대한 기준 1.2.1.1에 설명된 6가지 주요 증상 중 하나 이상이 존재합니다.

   1.2.2.2. 세포 기반 분석을 사용하여 CSF에서 검출된 항-NMDAR(GluN1) IgG 항체의 이력.

   1.2.3. 다른 병인 및 기타 잘 정의된 뇌염 증후군의 합리적인 배제: 예: 비커스태프 뇌간 뇌염, 급성 파종성 뇌척수염, 하시모토 뇌병증, 중추신경계(CNS)의 원발성 혈관염, 라스무센 뇌염.

   1.3 LGI-1 AE 코호트에 대한 기타 포함 기준

   섹션 1.1에 설명된 기준 외에도 다음 기준을 모두 충족하는 대상자만 LGI1 AE 코호트에 포함될 수 있습니다.

   1.3.1 사전동의서 서명 당시 연령 ≥ 18세 질병의 심각성으로 인해 사전동의를 제공할 수 없는 피험자의 경우, 피험자의 법적 대리인이 사전동의서에 서명할 수 있습니다. 현지 요구 사항에 따라 동의합니다.

   1.3.2 LGI-1 AE의 진단

   LGI-1 뇌염의 진단은 다음 기준을 모두 충족할 때 이루어질 수 있습니다.

   1.3.2.1 세포 기반 분석을 사용하여 항-LGI-1 IgG 항체(혈청 또는 CSF 내)의 기록된 이력.

   1.3.2.2 작업 기억력 결핍, 발작(안면상완 근긴장이상 발작 포함) 또는 변연계 침범을 암시하는 정신과적 증상의 아급성 발병(발달 4개월 미만).

   1.3.2.3 LGI1 AE의 진단은 다른 병인 및 기타 잘 정의된 뇌염 증후군이 배제될 때 합리적입니다: 예를 들어 비커스태프 뇌간 뇌염, 급성 파종성 뇌척수염, 하시모토 뇌병증, 원발성 CNS 혈관염, 라스무센 뇌염.

   1.4 AA AE 코호트에 대한 기타 포함 기준

   섹션 1.1에 설명된 기준 외에도 다음 기준을 모두 충족하는 대상자만 AA AE 코호트에 포함될 수 있습니다.

   • 사전 동의서 서명 당시 18세 이상 질병의 심각성으로 인해 사전 동의를 제공할 수 없는 피험자의 경우, 현지 규정에 따라 피험자가 동의할 경우 법적 권한을 위임받은 대리인이 사전 동의서에 서명할 수 있습니다. 요구 사항.
   • AA AE 진단 1.1의 AE 진단을 충족하십시오. 항NMDA 항체 및 항LGI-1 항체는 음성이고 다른 항뉴런 항체 중 하나 이상은 양성입니다.

   1.5 바이러스성 뇌염(이하 VE) 코호트의 선정 기준

   VE 진단을 위해서는 다음 네 가지 조건이 동시에 충족되어야 합니다.

   • 일차 질환: 의식 수준 감소, 졸음 또는 24시간 이상 지속되는 비정상적인 정신 행동을 포함한 정신 상태의 변화 또는 간질 발작이 새로 시작되었습니다.
   • 2차 질환: 발열 ≥38°C(발병 전 또는 발병 후 72시간 이내), 또는 신경계의 새로운 국소 발현, 또는 뇌척수액 백혈구 ≥5×10^6/L, 또는 림프구 염증을 보여주는 뇌척수액 세포검사 또는 영상 뇌염과 일치하는 뇌 실질 병변 또는 뇌염과 일치하는 비정상적인 뇌파를 보이는 경우
   • 확증적 실험실 검사: 양성 뇌척수액 바이러스 핵산(중합효소연쇄반응 또는 메타게놈 차세대 시퀀싱) 또는 양성 뇌척수액 및/또는 혈청 항바이러스 항체 IgM
   • 다른 원인을 합리적으로 배제

   1.6 건강한 집단:

   • 사전 동의서에 서명할 당시 연령 ≥ 18세

   • 기저질환이 없는 건강한 성인 대상자

     • 제외 기준:

       • 임상적으로 유의미한 심장, 내분비, 혈액, 간, 면역, 감염, 대사, 비뇨기, 폐, 신경, 피부, 정신 및 신장 질환 또는 기타 주요 병력으로 인해 연구자가 임상 시험 참여가 불가능하다고 결정한 경우.
       • 기준선 방문 시 치료되지 않은 기형종 또는 흉선종(무작위화)
       • 중추신경계 감염, 패혈성 뇌병증, 대사성 뇌병증, 간질 장애, 미토콘드리아 질환, 클라인-레빈 증후군, 크로이츠펠트-야콥병, 류마티스 질환, 레이즈 증후군 또는 선천성 대사 이상을 포함한 증상의 기타 원인.
       • 지난 24주 이내에 단순 포진 뇌염의 병력. 1.5. 복강경 수술 또는 경미한 수술(국소 마취 또는 의식 진정제만 필요한 수술로 정의됨, 즉 전신 마취, 신경축 마취 또는 부위 마취가 필요하지 않고 외래 환자 기준으로 수행할 수 있는 수술로 정의됨)을 제외한 기준일 전 4주 이내의 모든 수술 절차 예를 들어 발톱 수술, 사마귀 수술, 사랑니 추출)(흉선종 또는 기형종 제거 제외).
       • 연구 기간 동안 계획된 수술(경미한 수술 제외).
       • 심각한 알레르기 또는 아나필락시스 반응의 병력, 또는 연구자가 연구 치료제의 모든 구성요소에 의해 악화될 수 있다고 생각하는 알레르기 반응.
       • 고형 종양 및 혈액학적 악성종양을 포함한 악성 질환의 현재 또는 병력(완전히 절제되고 -1일 이전 최소 12개월 동안 치료된 것으로 간주되는 기저 세포 암종 및 편평 세포 암종 제외). 기준선(방문 1) 이전 5년 이상 암 관해를 보인 대상자는 스폰서/스폰서 승인과 논의한 후 포함될 수 있습니다.
       • 위장 수술(스크리닝 전 6개월 이상 수행한 충수절제술 또는 담낭절제술 제외), 과민성 대장 증후군, 염증성 장질환(크론병, 궤양성 대장염) 또는 기타 임상적으로 유의미한 활동성 위장 질환의 병력이 있는 자.
       • 증상 치료 시작(예: 위식도 역류 질환에 대한 약물 치료 시작) 또는 증상 치료 변경의 필요성을 포함하여 스크리닝 전 90일 이내에 임상적으로 유의미한 재발성 또는 활동성 위장관 증상(예: 메스꺼움, 설사, 소화불량, 변비)의 병력 스크리닝 전 90일 이내(예: 용량 증가).
       • 게실염 또는 동시에 심각한 위장(GI) 이상(예: 증상이 있는 게실 질환)의 병력이 있는 경우, 연구자는 이것이 GI 천공과 같은 합병증의 위험을 증가시킬 수 있다고 생각합니다.
       • 스크리닝 전 90일 이내에 헌혈(1단위 이상), 혈장 기증, 혈소판 기증 이력이 있는 자.
       • 스크리닝 전 6개월 이내에 적극적인 자살 생각이 있거나 스크리닝 전 3년 이내에 자살 시도의 병력이 있는 경우.
       • 연구자의 판단에 따르면, 환자가 안전하게 연구를 완료하거나 연구에 참여하는 데 지장이 있는 심각한 질병이나 임상검사 결과에 이상이 있는 경우.
       • 임신 또는 수유 중이거나 연구 기간 동안 또는 연구 약물의 마지막 투여 후 3개월 이내에 임신할 계획이 있는 경우, 가임기 여성은 선별검사 시 혈청 임신 검사 결과가 음성이어야 하고, 연구 시작 전 소변 임신 검사 결과가 음성이어야 합니다.
       • 피험자의 정신적 또는 신체적 상태가 효능 및 안전성 평가를 방해할 수 있습니다.
       • 5분 동안 가만히 앉아 있거나 스크리닝 시 투여 전 수축기 혈압 >150mmHg 또는 <90mmHg. 범위를 벗어난 경우 스크리닝 시 및 투여 전 다시 측정할 수 있습니다. 반복 측정값이 여전히 범위를 벗어나면 피험자에게 약물을 투여해서는 안 됩니다.
       • 2도 또는 3도 방실 차단 또는 동병증 증후군, 잘 조절되지 않는 심방세동, 심각하거나 불안정한 협심증, 울혈성 심부전, 심근경색 또는 교정된 QT 간격 >450msec(남성) 또는 470msec(여성)을 포함하는 심각한 심전도 이상이 있는 피험자 ), 스크리닝 방문 전 3개월 이내에 Fridericia 교정법에 따라 교정된 QT 간격이 결정된 경우.
       • 후속 방문을 통해 사전 동의서에 서명한 후 언제든지 선택적인 시술이나 수술을 계획합니다.
       • 연구 치료제의 흡수에 영향을 미치는 모든 상태(예: 위절제술).
       • 헤파린에 대한 과민증의 병력 또는 헤파린 유발성 혈소판 감소증의 병력.
       • 병력, 신체 검사, ECG 또는 연구자가 임상적으로 관련이 있다고 간주하는 진단 실험실 테스트에서 이상이 있는 피험자.
       • 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 병력 또는 스크리닝 시 양성 결과.
       • 현재 C형 간염에 감염되어 있습니다(양성 C형 간염 바이러스(HCV) 항체 및 검출 가능한 HCV RNA로 정의됨). HCV 항체 양성이고 HCV RNA가 검출 한계 미만인 피험자는 연구에 참여할 자격이 있습니다.
       • 현재 B형 간염 감염(양성 HBsAg 및/또는 양성 총 항-HBc로 정의됨).
       • 기준선(방문 1) 전 90일 이내에 만성, 재발성 또는 중증 감염(예: 폐렴, 패혈증).
       • 결핵(TB) 진단 병력 또는 양성 잠복결핵 검사 결과.
       • 기준선(방문 1) 전 28일 이내에 세균, 진균 또는 바이러스 감염(상부 호흡기 감염 포함) 증상이 나타납니다. 국소적인 진균 감염(예: 칸디다증, 백선)이 있는 피험자는 감염이 성공적으로 치료된 후 재검사를 받을 수 있습니다.
       • 기준점 방문 전 4주 이내에 입원 또는 IV 항감염제가 필요한 감염.
       • 기준선(방문 1) 전 28일 이내 또는 연구 기간 동안 계획된 모든 생백신 또는 약독화 생백신.
       • 다음 구제 요법 모두에 대한 금기 사항: 리툭시맙, 정맥 내 면역글로불린, 고용량 코르티코스테로이드 또는 IV 시클로포스파미드.
       • 다음 치료 이력 또는 수신: 언제든지 전 림프 방사선 조사, 클라드리빈, T 세포 또는 T 세포 수용자 백신 접종, 전신 방사선 조사 또는 전체 림프 방사선 조사. 줄기세포 이식은 언제든지 가능합니다.
       • 조사자가 스크리닝 또는 기준선(방문 1)에서 임상적으로 유의하다고 판단한 비정상적인 실험실 값.
       • 선별 검사 시 다음 혈액 검사 이상 중 하나: a. 백혈구 수 < 3.0 × 10^3/μL. 비. 절대 호중구 수 < 2.0 × 10^3/μL. 기음. 절대 림프구 수 < 0.5 × 10^3/μL. 디. 혈소판 수 < × 10 × 10^4/μL. 이자형. 글루타민-피루빅 트랜스아미나제, 글루타민 옥살로아세트산 트랜스아미나제 또는 γ-글루타밀 트랜스펩티다제 ≥ 3 x 정상 상한(ULN) 또는 빌리루빈 > 2 x ULN. 에프. 사구체 여과율 ≤ 60mL/min/1.73 m2. g. 림프구 수 < 정상 하한치
       • 스크리닝 시 다음 소변 검사 이상 중 하나: a. β-2-마이크로글로불린>0.3μg/mL. 비. 알부민/크레아티닌 비율>22.6 mg/mmol.
       • 이 연구에 이전에 참여했습니다.
       • 스크리닝 전 90일 이내 헌혈(1단위 이상), 스크리닝 전 1주 이내 혈장 헌혈, 스크리닝 전 6주 이내 혈소판 헌혈.
       • 지난 1년간 알코올 또는 약물 남용 이력(조사관이 결정).
       • 임신 또는 수유 중인 피험자뿐만 아니라 연구 기간 중 언제든지 그리고 연구 치료 완료 후 30일 이내에 임신하거나 모유수유를 시작할 계획이 있는 피험자.
       • 임상시험에 참여했거나 스크리닝 전 90일 이내에 임상시험에 참여한 자.
       • 스크리닝 시 Columbia-Suicide Severity Rating Scale에 의해 평가된 지난 12개월 동안 임상적으로 유의미한 자살 생각 또는 행동의 병력.
       • 프로토콜 요구 사항을 준수할 의지가 없거나 준수할 수 없습니다.
       • 환자는 명백한 청각 또는 시각 장애, 언어 장벽, 폐쇄공포증 등을 갖고 있어 신경심리학 척도 평가 및 MRI 검사에 협조할 수 없습니다.
       • 연구자 또는 후원자는 피험자를 포함하기에 부적합하게 만드는 다른 알려지지 않은 이유가 있다고 생각합니다.